Louise Bach Callesen

Niveauet af tumorDNA (ctDNA) i blodet før kræftbehandling er en stærk markør for overlevelse ved metastatisk tarmkræft. Ligesådan er ændringer i ctDNA under behandling forbundet med patientens overlevelse og sygdommens progression.

Det konkluderer det første store systematiske review og metaanalyse på området, publiceret i tidsskriftet British Journal of Cancer. Reviewet er lavet af danske og norske forskere. 

”Lave niveauer af ctDNA før behandling var forbundet med længere overlevelse. Derudover var et fald i ctDNA-niveauer i starten af behandlingen forbundet med både længere overlevelse og bedre behandlingsrespons,” siger Louise Bach Callesen, læge og ph.d.-studerende på Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet. 

Forskerne kan på baggrund af litteraturgennemgangen se, at der stadig mangler interventionsstudier, hvor man vurdere om ctDNA kan bruges til f.eks. at vejlede behandling undervejs hos metastatiske tarmkræftpatienter for så at se, om det så kan forbedre overlevelsen eller livskvaliteten hos patienterne. 

”Det er jo det, det i sidste ende handler om. Hvis det ikke hjælper patienterne (at man bruger ctDNA, red.), kan det jo være lige meget,” siger Louise Bach Callesen. 

Klinisk relevant værktøj

Hun vurderer på baggrund af de mange observationelle studier, der findes på området og som alle peger i samme retning, at ctDNA rent faktisk kan blive et klinisk relevant værktøj, som kan forudsige den enkelte patients prognose og dermed styrke behandlingen af tarmkræft. 

”Når så mange studier viser det samme, så er der nok noget om det. Men det skal vi undersøge. Så hvis vi kan finde en metode til at bruge det i klinikken, så tror jeg på, at det kan hjælpe patienterne. Men jeg kan af gode grunde ikke vide det lige nu, fordi vi mangler interventionsstudierne,” siger Louise Bach Callesen. 

Hun pointerer i den sammenhæng, at litteratursøgningen sluttede sidst i 2020, og at der i princippet kunne være publiceret inventionsstudier på området sidenhen. Derudover fortæller hun, at man er startet på interventionsstudier i Danmark og at interessen på området er stort. 

”Næste skridt er at forberede og gennemføre studier, hvor ctDNA afprøves som redskab til at tilrette behandlingen i klinikken.” 

Stærk forudsigelse

Målet med litteraturgennemgangen var at undersøge fire scenarier, hvor ctDNA kunne være af klinisk relevans: 

• Forudsigelse af behandlingsrespons/prognose (progressionsfri og samlet overlevelse) forud for behandling.
• Forudsigelse af behandlingsrespons/prognose efter behandlingsstart.
• Tidlig identifikation af progression (molekylærbiologisk progression).
• Identifikation af nye handlingsrettede mål.

Forskerne lavede herudfra en systematisk gennemgang af litteraturen og fandt mere end 2.000 artikler om emnet. 71 studier med i alt 6930 patienter kvalificerede sig til at blive inkluderet i den endelige gennemgang og 24 studier i en metaanalyse.

Resultatet viste, at: 

• ctDNA er en stærk prognostisk biomarkør hos patienter med metastatisk tarmkræft.
• Men ingen af ​​ studierne i reviewet var reelt designet til at undersøge, om ctDNA er en prædiktiv biomarkør i en klinisk sammenhæng.
• Flere studier undersøgte dog en mulig prædiktiv værdi af den valgte biomarkør ved at evaluere relationen til behandlingsrespons.
• Der er en ret konsistent sammenhæng mellem tidlig dynamik i ctDNA og behandlingsrespons.
• Sammenhængen mellem baseline ctDNA-niveau og behandlingsrespons var dog mindre tydelig.

”Der er stor interesse på området, men vi opfordrer til flere prospektive undersøgelser, hvor man kigger på muligheden for at bruge ctDNA som ledsagende diagnostisk redskab, og hvor man sammenligner ctDNA med nuværende kliniske værktøjer,” siger Louise Bach Callesen.

Derudover bør man også vurdere potentialet af ​​ctDNA i forhold til patientrapporterede resultatmål og udforske omkostningseffektiviteten af ​​ctDNA, skriver forskerne.

Detaljer til studiet

I konkrete tal, så viste studiet, at: 

• Højt baseline ctDNA-niveau var forbundet med kort progressionsfri overlevelse (PFS) (HR = 2,2; 95 procent CI 1,8–2,8; n = 509) og samlet overlevelse (OS) (HR = 2,4; 95 procent CI 1,9–3,1; n = 1336).

Et lille eller intet tidligt fald i ctDNA-niveauer under behandlingen var forbundet med kort PFS (HR = 3,0; 95 procent CI 2,2–4,2; n = 479) og OS (HR = 2,8; 95 % CI 2,1–3,9; n = 583).

Da Danmark lukkede ned den 12. marts 2020 og indførte diverse restriktioner for at dæmme op for covid-19 smitten, fik færre patienter med astma en ambulant - eller en hospitalskrævende - eksacerbation.

Det viser dansk forskning, som netop er publiceret i The Journal of Allergy and Clinical Immunology In Practice.

I studiet viser resultater, at danske patienter med astma i mindre grad oplevede at få en eksacerbation under nedlukningen af landet. 

”I vores studie så vi både et fald i antallet af hospitalskrævende eksacerbationer og i ambulante forværringer med astma efter nedlukningen, hvilket også var den tese, vi arbejdede ud fra,” fortæller læge Louise Lindhardt Tønnesen, ph.d. og forsker ved Lungemedicinsk Forskningsenhed, Herlev og Gentofte Hospital. 

Sammen med kolleger har hun analyseret data fra 38.225 voksne patienter med astma ved hjælp af ITS-modellen (interrupted time-series model). Studiet bygger blandt andet på data fra registre, der inkluderer patienter, som mellem 2014 og 2018 har haft mindst et ambulant besøg i et hospitalsambulatorium med astma som hoveddiagnose. 

”Derfor har vi sikkerhed for, at deltagerne reelt har en astmadiagnose,” siger Tønnesen og peger på, at ud over at registrere antal af forværringer i data, har forskerne også talt hvor mange eksacerbationer, deltagerne havde i de ti uger umiddelbart efter, landet blev lukket ned på grund af covid-19. 

Ud fra antal forværringer fra 2018-2019 har man kunne lave en beregning for, hvor mange eksacerbationer, der ville have været blandt deltagerne i de ti omtalte uger, såfremt verden havde været foruden SARS-CoV-2 og opført sig som hidtil.

”Vi har lavet en prognose set i forhold til, hvordan tendensen har været i månederne op til nedlukningen, og den prognose kunne vi sammenligne med det aktuelle antal indlæggelser og ambulante forværringer i ugerne efter nedlukning,” forklarer Tønnesen.

Hun fortæller også, at forskerne fik en umiddelbar værdi ved brug af ITS-analysen, der viste dem straks-effekten. 

Ingen udslag i første uge

Netop data fra den første uge, efter restriktionerne trådte i kraft, viste ikke umiddelbare ændringer i antal registrerede astmaforværringer.

”Men det kan skyldes, at det tager tid fra man får en infektion, til man bliver syg,” pointerer forskeren og fortsætter:

”For efterfølgende så vi et fald, som vi forventede.” 

Overordnet viste analysen et betydeligt fald i ugentlige forværringsrater i de følgende uger (ændring i tendens af eksacerbationer, der kræver indlæggelse: -0,75 [95 procent) CI -1,39,-0,12], (p < 0,02) og ved alle astmaeksacerbationer: -12,2 [95 procent CI -19,1,-5,4], (p<0,001), svarende til en reduktion på 1 og 16,5 eksacerbationer pr. 100 patienter i kohorten.

”Så uagtet at muligheden for at se sin praktiserende læge var meget begrænset i perioden, var der et fald i antallet af eksacerbationer, og det, tænker vi, skyldes, at der var meget mindre spredning af luftvejsvira på grund af restriktionerne,” understreger Tønnesen.

En banal forkølelse kan have stor betydning

Hun mener, at studiets resultater peger meget tydeligt i en retning.

”Data understreger, at astmapatienter er særligt sårbare også i forhold til ganske banale forkølelsesvira. Det ser vi netop her, hvor vira ikke blev spredt i samme grad som vanlig, fordi samfundet var lukket ned. Det afspejlede sig direkte i antallet af eksacerbationer hos patienter med astma,” påpeger Tønnesen.

Selv om hun ikke ønsker sig tilbage til ugerne efter den 12. marts, mener Tønnesen, at der er fornuftige tiltag fra pandemien, som vi kan tage med os fremadrettet.

Hold fast i den gode hygiejne

Hun understreger, at studiet taler for, at nogle af restriktionerne ikke er så tossede at holde fast i – til en vis grad. 

”Selv om vi ikke kan se, hvilke dele af interventionen, der har gjort den store forskel i samfundet, og selv om vi alene har kigget på de ti uger, hvor der var allermest nedlukning, så er det tydeligt for os, at nedlukningen og restriktionerne gjorde en forskel,” understreger forskeren.

Hun fortsætter: 

”Derfor kan man holde fast i det, som ikke koster på andre konti som eksempelvis sprit, håndvask og at huske at holde afstand til mennesker, der er syge og snottede. For det, synes jeg, er vigtigt at understrege, at det kan have en anseelig effekt.” 

Louise Lindhardt Tønnesen fremhæver samtidigt, at man skal huske på, at astmapatienter er ekstra sårbare over for vira og bakterier, som er ret banale for de fleste andre mennesker.

”Forkølelsesvira, der kun giver lidt snue hos lungeraske, kan give eksacerbationer hos astmapatienter. Det skal man have i baghovedet, hvis man har med patientgruppen at gøre, og så skal patienter med astma sørge for, at deres sygdom er velbehandlet – for det har også stor betydning for deres helbred,” lyder det afslutningsvis fra Tønnesen.

På godt to årtier er risikoen for pouchitis steget betydeligt blandt danske colitis ulcerosa-patienter, men årsagen er ukendt. Det viser resultater af en ny dansk undersøgelse.

For patienter med colitis ulcerosa, som ikke har tilstrækkelig gavn af medicinsk behandling, er fjernelse af tyk- og endetarmen og anlæggelse af en såkaldt ileal pouch – et reservoir, som syes til endetarmsåbningen – den mest almindelige kirurgiske behandling.

Men en stor og stigende andel af de opererede patienter får efterfølgende pouchitis – inflammation i pouchen. Nu viser en dansk undersøgelse, at risikoen for pouchitis er steget fra 40 procent i perioden 1996-2000 til 55 procent i perioden 2015-2018.

”Vi havde forventet en stigning, fordi vi i klinikken har set en tendens til flere tilfælde af pouchitis, og internationalt er der gennem det sidste årti oprettet multidisciplinære teams til at håndtere den type patienter af samme grund. Men vi havde ikke forventet, at stigningen var så markant,” siger Tine Jess, professor og direktør i Center for Molecular Prediction of Inflammatory Bowel Disease (PREDICT) ved Aalborg Universitet København. Hun er seniorforfatter til undersøgelsen, som er udgivet i tidsskriftet Clinical Gastroenterology and Hepatology.

”Når vi ser så stor en stigning, spørger vi selvfølgelig os selv, hvad det kan skyldes. Vi har forsøgt at undersøge en række faktorer: Øger det risikoen for pouchitis, hvis man har fået specifikke typer medicin før operationen? Eller hvis der er brugt specifikke kirurgiske teknikker? Og har det en betydning, hvilket hospital man er opereret på? Men ingen af de faktorer, vi har undersøgt, giver et klart svar.”

Miljøfaktorer kan spille en rolle

Forskerne har imidlertid ikke haft mulighed for at undersøge, om miljøfaktorer spiller en rolle. Man ved, at miljøfaktorer har indflydelse på udviklingen af inflammatoriske tarmsygdomme (IBD). F.eks. har studier vist, at risikoen for IBD stiger, når personer flytter til vestlige lande fra ikke-vestlige lande.

”Man diskuterer blandt andet, om kost og BMI kan påvirke risikoen for IBD og dermed måske også risikoen for pouchitis. Desværre har vi ikke adgang til data om BMI og kost på nationalt niveau, så det er indtil videre ren spekulation, men man kan sagtens forestille sig, at miljøfaktorer, som påvirker risikoen for IBD, også påvirker risikoen for inflammation postoperativt,” siger Tine Jess.

”Der er også den mulighed, at der i virkeligheden er tale om en ny IBD-fænotype, som manifesterer sig med behov for kirurgi og efterfølgende pouchitis. Det skal man altid have i tankerne, når man ikke har en god forklaring på en kraftigt stigende incidens.”

IBD-lignende symptomer

Ifølge Tine Jess er det en alarmerende udvikling, selvom pouchitis sjældent er en alvorlig tilstand.

”De fleste tilfælde af pouchitis kan behandles med antibiotika, men det påvirker patienternes livskvalitet enormt, når der går betændelse i deres pouch. De får typisk symptomer, som minder om IBD-symptomerne, og det var jo netop dem, man fjernede tarmen for at blive fri for. Patienterne har gennemgået en voldsom operation for at få det bedre, så det er bekymrende, når de i stigende grad får komplikationer efter operationen,” siger hun.

Professoren mener, at resultaterne understreger vigtigheden af at rådgive patienter om risikoen for pouchitis inden operationen.

”Det er vigtigt at tale med patienterne præoperativt om, at selvom man nu fjerner tarmen og anlægger en pouch for at få bugt med den inflammatoriske tarmsygdom, så skal man være forberedt på, at der kan gå betændelse i pouchen efterfølgende, og at det faktisk sker for et flertal af patienterne.”

På jagt efter personlig medicin

Den stigende risiko for pouchitis og de manglende forklaringer på samme viser ifølge Tine Jess, at man stadig er langt fra at forstå mekanismerne bag IBD og følgesygdomme som pouchitis.

”Ligesom på mange andre områder af IBD, vil vi gerne være meget bedre til at skræddersy behandlingen til den enkelte og forudse, hvilke patienter der er i risiko for at få pouchitis, inden vi anlægger en pouch, så man enten kan undgå den type operation eller foretage forebyggende tiltag i forbindelse med operationen. Men det kan vi slet ikke forudse i dag.

På det nationale grundforskningscenter PREDICT er Tine Jess og kollegaerne i gang med at kortlægge genetik og biomarkører på patienter med IBD for at sammenholde disse med langtidsdata på sygdomsforløb. De leder efter sammenhænge, som kan forklare patienternes behandlingsrespons og deres behov for kirurgi, herunder risikoen for pouchitis.

”Vi har brug for store studier med langtidsdata, hvis vi skal kunne tilbyde personlig medicin og blive bedre til at forudse sygdomsforløb og komplikationer,” siger Tine Jess.