Kan det skyldes genmutationer, når nogle patienter med KOL oplever en binyresuppression efter at have været i behandling med orale steroider i forbindelse med en eksacerbation? Danske forskere har undersøgt, om det er mutationer i glukokortikoid-receptorgenet NR3C1, der tidligere er blevet forbundet med en ændret følsomhed over for glukokortikoider, som kan forklare nogle KOL-patienters utilstrækkelige binyrebarkfunktion.
Systemisk behandling med orale steroider er den mest brugte behandling af patienter med KOL, der oplever en akut, hospitals-
krævende eksacerbation. Langt de fleste i patientgruppen får ordineret 30-40 mg prednisolon fordelt over fem dage, uagtet, om den givne patient har en eosinofil fænotype, for lægerne har ikke mange virksomme behandlingsmuligheder ved den akutte forværring. Men på trods af at prednisolonkuren forkorter patientens indlæggelsestid og sikrer en hurtigere forbedring af lungefunktionen, er den ikke uden bivirkninger. Selv kortvarig behandling med orale steroider kan undertrykke hypothalamus-hypofyse-binyreaksen hos patienter med KOL.
I studiet ”Adrenal suppression in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with glucocorticoids: Role of specific glucocorticoid receptor polymorphisms1” har danske forskere for første gang undersøgt sammenhængen mellem GR-haplotyper og binyrebarksuppression hos patienter med KOL, efter de havde fået en prednisolonkur i forbindelse med en eksacerbation.
Forskernes tese var, at specifikke GR-haplotyper [Bcl1- og N363S-polymorfismer] med høj glukokortikoid-følsomhed var forbundet med en øget risiko for binyrebarksuppression, og at variationerne ER22/23EK eller 9β potentielt kunne være forbundet med en bedre metabolisk profil hos patientgruppen.
”Tidligere undersøgelser har indikeret en sammenhæng mellem ændret glukokortikoid-følsomhed medieret af Bcl1- og ER22/23EK-polymorfismer i NR3C1-genet,” forklarer Pradeesh Sivapalan, læge og ph.d. ved Lungemedicinsk Afdeling, Medicinske Sygdomme, Herlev og Gentofte Hospital. Sivapalan har i samarbejde med bl.a. professor Jens-Ulrik Stæhr Jensen, Herlev og Gentofte Hospital, professor Ulla Feldt Rasmussen, Rigshospitalet samt det nationale lungemedicinske netværk COP:TRIN undersøgt, om to forskellige GR-haplotyper har effekt på KOL-patienternes hypothalamus-hypofyse-binyreakse.
Genvariation var ikke ansvarlig
Netop sekvens variationer af NR3C1 genet - der koder glukokortikoidreceptoren og dermed medierer virkningerne af glukokortikoider - er tidligere blevet forbundet med ændret følsomhed over for glukokortikoider.
”I litteraturen er fire polymorfier i NR3C1-genet hos patienter med reumatoid artritis blevet identificeret som klinisk relevante. Polymorfismerne N363S og Bcl1 er blevet associeret med en reduceret risiko for at udvikle leddegigt, fordi de er højsensitive polymorfismer, der beskytter mod den autoimmune sygdom, mens polymorfismerne ER22/23EK og 9β er forbundet med en øget risiko for at udvikle leddegigt,” siger Pradeesh Sivapalan og fortsætter:
”Vores undersøgelse viste imidlertid ingen tydelig forskel mellem forsøgspersoner med Bcl1- eller N363S-polymorfismer og deltagere med ER22/23EK- eller 9β-polymorfismer med hensyn til metaboliske lidelser. I forhold til forekomsten af binyresuppression efter behandling med glukokortikoider, pegede vores analyser i retning af, at Bcl1 og N363S-genpolymorfismerne ikke øgede risikoen for akut binyrebarksuppression hos patienter med KOL, der er blevet behandlet med orale kortikosteroider i forbindelse med en eksacerbation,” lyder det fra forskeren, som dog peger på, at en lille procentdel af deltagerne på tværs af de tre grupper havde binyrebark-insufficiens efter behandling med en fem-dages prednisolonkur.
”Fem procent af patienterne udviste utilstrækkelig glukokortikoid-funktion 30 dage efter at have gennemgået behandling for en KOL-eksacerbation, og der var en klar sammenhæng med samtidig brug af inhalationssteroid,” fortæller Sivapalan.
Markant forskel havde været rar
Sammenlignet med ER22/23EK-, 9β- og tredje gruppe med non-mutation var Bcl1- og N363S-haplotyperne heller ikke forbundet med en øget risiko for binyrebarksuppression hos patienterne, og derudover var der ingen forskel mellem bærere og ikke-bærere af nogen af de fire genpolymorfismer med hensyn til stimulerede kortisonkoncentrationer.
”Men vi havde gerne set, at de fire genpolymorfismer betød noget for KOL-patienters følsomhed over for behandling med orale steroider. For det havde været rart, hvis vi fremadrettet kunne tage en blodprøve og se, hvilke patienter der bør behandles forsigtigt med binyrebarkhormon, fordi de er højsensible,” pointerer Sivapalan.
Han minder om, at graden af binyrebarksuppression forårsaget af behandling med glukokortikoid varierer fra patient til patient, og dermed er det stort set umuligt at forudsige, om en given patient udvikler binyrebarksuppression eller binyrebark-svigt.
”Det er først, når binyresuppressionen er der, at man kan måle den, for bivirkningerne er meget uspecifikke, og derfor er det svært at opdage dem. Man kan lave en test for binyresuppression, men det gør man først ved begrundet mistanke herom - og med vage symptomer kan det være svært at få netop sådan en mistanke,” forklarer Sivapalan.
ICS kan give udsving i binyrebarken
Selvom der ikke blev vist en klinisk relevant sammenhæng mellem mutationerne og binyresuppression, pegede en af analyserne på en anden interessant relation:
”Vi fandt en sammenhæng mellem daglig dosis af inhalationssteroid og binyrebarksuppression i gruppen af deltagere med højfølsomme GR-haplotype, selvom en højere andel af patienterne i henholdsvis den lavfølsomme og i den normale GR-haplotype modtog ICS-behandling,” siger Sivapalan
Bærere af den højsensitive GR-haplotype udviste et stejlere fald i blodniveauet af stimuleret binyrebarkhormon (P-cortisol) med øget ICS dosis sammenlignet med patienter med den lavsensitive GR-haplotype og deltagere i den tredje gruppe. Med andre ord har den dosis, deltagerne inhalerer ned i lungerne, en betydning for, at deltagere med mutation på Bcl1 og/eller N363S generne reagerer, fordi de har en dårligere binyrebarkfunktion sammenlignet med de øvrige deltagere.
”Det ser ud som om, der er en tendens til, at de, der får mere lokalt steroid og som har en høj sensibilitet, har en dårligere binyrebarkinsufficiens. Resultaterne tyder altså på, at de responderer dårligere på behandling med orale steroider, at deres binyreakse bliver undertrykket i større grad, og at de får flere bivirkninger,” understreger Pradeesh Sivapalan.
Han gør samtidigt opmærksom på, at studiekohorten inkluderede mange ældre patienter med betydelige komorbiditeter, der kan maskere virkningerne af GR-polymorfismerne. Desuden peger Sivapalan på, at det fortsat er uvist, hvad der sker med patienternes binyrebarkfunktion efter de 30 dage, hvor forskerne har undersøgt patientgruppen.
”Vi ved ikke, hvad der sker efter de 30 dage, hvor vi har tilset patienterne. Vi ved ikke, om funktionen bliver genoprettet, men tidligere forskning har vist, at flere patienter var supprimeret i deres binyrebark kort efter seponering af orale glukokortikoider, og selvom mange genvandt binyrefunktionen i ugerne og månederne efter, forblev få af patienternes binyre supprimeret flere år eller resten afderes liv,” fremhæver forskeren og fortsætter:
”Patienter med svær KOL er i risiko for gentagne forløb med glukokortikoid behandling, hvilket kan resultere i suppression af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og udvikling af kronisk binyrebarkinsufficiens. Derfor bør klinikere altid være opmærksomme på denne risiko for at sikre korrekt klinisk behandling af patientgruppen.”
Studiedesign - ”Adrenal suppression in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with glucocorticoids: Role of specific glucocorticoid receptor polymorphisms
- 78 patienter med svær KOL blev inkluderet i studiet en måned efter en hospitalskrævende eksacerbation.
- Alle deltagere havde været i behandling med orale kortikosteroider.
- Deltagerne blev opdelt i tre grupper alt efter hvilken haplotype, de tilhørte:
Første gruppe inkluderede deltagere (76 procent) med højsensitive GR-gen haplotype med mutation på · Bcl1 og/eller N363S generne, men ikke på ER22/23EK og 9β.
I anden gruppe deltog patienter (fire procent) med lavsensitiv og mutation på ER22/23EK og/eller 9β genet, men ikke på Bcl1 eller N363S.
Tredje gruppe var vild-typen, der inkluderede patienter (20 procent) uden nogen former for mutation og dermed ingen specifik haplotype.
- Patienter, der havde en blanding af højsensitive og lavsensitive genotyper, blev udelukket fra haplotype analyserne.
- En måned efter patienternes hospitalskrævende eksacerbation blev deltagerne målt, testet og fik taget blodprøver, hvorfra DNA blev genotypet i de fire funktionelle GR polymorfismer Bcl1, 9β, N363S og ER22/23EK.
- Tærsklen for diagnosticering af binyrebarksuppression ved hjælp af den korte corticotropin-test var baseret på referencekoncentrationer for voksne (peak cortisol ≤ 420 nmol/L).
