Gennembrud i ny behandling: Ung kvinde med svær tarmsygdom er blevet rask

Læger har for første gang fået en patient med den svære tarmsygdom colitis ulcerosa til at blive helt symptomfri uden medicin ved hjælp af CAR-T-celleterapi. 

Colitis ulcerosa er en kronisk betændelse i tyktarmen, der kan give blodige diarréer, mavesmerter, mange toiletbesøg og træthed, og som for mange fylder massivt i hverdagen. Og netop fordi sygdommen ofte er svær at behandle, vækker resultaterne stor opsigt. CAR-T-celleterapi kan vise sig at være en helbredende behandling, mener danske professorer.

De bemærkelsesværdige resultater er beskrevet i en case-rapport i tidsskriftet New England Journal of Medicine. Afsenderne er tyske forskere fra Friedrich-Alexander-universitetet i Erlangen.

”Det er superspændende. Man kommer helt op at køre, når man ser de resultater.  Nu har lægerne kun fulgt kvinden i 14 uger, så vi kender ikke langtidseffekten endnu, men indtil videre er patienten uden medicin og helet fuldstændig op i tarmen. Der er helt vildt,” siger Johan Burisch, professor og overlæge fra Gastroenheden på Hvidovre Hospital.

Begejstringen deles af Jakob Seidelin, professor og overlæge på Afdeling for Mave-, Tarm- og Leversygdomme på Herlev og Gentofte Hospital.

”Det er meget spændende. Vi står med en behandling, som måske kan være kurativ (helbredende, red.) for colitis ulcerosa. Det er i hvert fald det perspektiv, der ligger i resultaterne,” siger han.

Det helbredende perspektiv underbygges af, at det tidligere er lykkedes samme tyske forskergruppe at behandle en række andre immunmedierede sygdomme, herunder særligt bindevævssygdommen lupus, med CAR-T-celleterapi. Patienterne er fulgt i op mod fem år, og langt de fleste er fortsat raske og uden behov for medicin. Selvom begejstringen er stor blandt lægerne, så har historien også vist dem, at man ikke skal glæde sig for tidligt.

”CAR-T-celleterapi kan meget vel være en kur, men der er også grund til at være skeptisk. Man skal huske på, at da infliximab kom frem for godt 25 år siden, så kom det på forsiden af Gastroenterology med et før/efter billede, hvor tarmen var helet helt op. Dengang troede man også, at man havde fundet en kur. I dag ved vi, at det på ingen måde var tilfældet. Selvfølgelig skal vi være skeptiske, men det er da vildt spændende, hvis vi kan behandle IBD (inflammatorisk tarmsygdom., red.) med CAR-T-celleterapi,” siger Johan Burisch.

Tog ni kg på og blev arbejdsdygtig

Casen fra de tyske læger handler om en 21-årig kvinde med en meget alvorlig form for kronisk tyktarmsbetændelse, som ikke reagerede på nogen af de behandlinger, hun havde prøvet. Før lægerne gav hende CAR-T-celleterapi, havde hun været igennem en lang række medicinske forsøg – blandt andet binyrebarkhormon, tarmbeskyttende medicin, flere typer antistoffer mod betændelse og nyere immunhæmmende midler – uden at noget af det hjalp.

Når så mange behandlinger ikke virker, vil læger normalt foreslå en operation, hvor hele tyktarmen fjernes. Det ønskede kvinden ikke, og derfor valgte lægerne i stedet at prøve CAR-T-celleterapi.

Kvinden fik først en mild form for kemoterapi, som midlertidigt dæmper immunsystemet, så de nye celler får bedre plads til at virke. Derefter fik hun sine egne immunceller tilbage i en ændret udgave – det er det, man kalder CAR-T-celler – som var programmeret til at opspore og fjerne de immunceller, der driver betændelsen i tarmen.

Efter behandlingen formerede de ændrede celler sig hurtigt, og mængden af de betændelsesfremmende B-celler i både blod og tarm faldt tydeligt.

Kvinden blev helt fri for sygdomstegn. Hun havde ingen symptomer, hendes blodprøver var normale, kikkertundersøgelsen viste en rolig og helet tarm, og vævsprøverne viste ingen betændelse. Hun behøvede heller ikke medicin. Da resultaterne blev offentliggjort, havde lægerne fulgt hende i 14 uger. Hun havde taget ni kilo på og var tilbage på arbejde.

Ny forståelse af sygdommen

Det interessante ved resultaterne er ikke kun, at behandlingen virker. Ifølge de danske eksperter giver casen også en ny forståelse af, hvad colitis ulcerosa egentlig skyldes.

Johan Burisch forklarer, at læger længe har ment, at sygdommen primært blev drevet af T-celler. T-celler er en type immunceller, der normalt hjælper kroppen med at bekæmpe virus og andre trusler. Derfor er mange af de nuværende behandlinger rettet mod netop T-celler.

Men CAR-T-celleterapi rammer en anden gruppe immunceller, nemlig B-celler. B-celler står normalt for at danne antistoffer, men hos nogle patienter kan de være med til at holde betændelsen i tarmen i gang. Og at behandlingen virker så godt, tyder på, at B-celler spiller en større rolle i sygdommen, end man tidligere har troet.

Som Johan Burisch siger: "Vi har troet, at IBD først og fremmest er en T-celle-sygdom, og det er det, vores nuværende behandlinger er bygget op omkring. Men CAR-T-celleterapi er rettet mod B-cellerne, så det tyder på, at der faktisk er en betydelig B-celle-aktivitet ved colitis ulcerosa."

Jakob Seidelin supplerer:

”Hvis de her data holder, så ændrer det vores forståelse af, hvad colitis ulcerosa er for en sygdom. Vi har haft den opfattelse, at det ikke nytter noget at targetere B-cellerne, for det har man faktisk allerede prøvet uden held med antistoffet rituximab. Derfor er det ret overraskende, at de opnår succes med CAR-T-celleterapien. Forskellen på rituximab og CAR-T er nok, at CAR-T er bedre til at fjerne B-celler ude i vævet, og måske derfor er den mere effektiv.”

Har CAR-T en fremtid som behandling?

Spørgsmålet er nu, om CAR-T-celleterapi kan blive en reel mulighed for mennesker med colitis ulcerosa. I dag bruges behandlingen kun til nogle former for blodkræft. Det skyldes både, at den er meget dyr at fremstille, og at den kan give alvorlige bivirkninger. Derfor har Medicinrådet kun godkendt den til kræftpatienter, hvor sygdommen er livstruende, og hvor man derfor accepterer en højere risiko end ved en kronisk tarmsygdom.

Ser man udelukkende på omkostningerne, er Johan Burisch fortrøstningsfuld.

”Godt nok er CAR-T meget dyrt i dag, men jeg er overbevist om, at det bliver betydeligt billigere. Det stoler jeg på, at det akademiske miljø nok skal få klaret. Og hvis det lykkes, så tror jeg helt bestemt, at det bliver en behandling, som vi kommer til at bruge,” siger han.

”Man skal også huske på, at patienten i denne case har svigtet på en lang række biologiske behandlinger. Det har også været ekstremt dyrt, og det kan sagtens være, at det ender med at være mindst lige så dyrt som at give én CAR-T-behandling.”

Toksicitet kan blive et problem

En anden, og måske endnu større, udfordring er de bivirkninger, der kan følge med CAR-T-celleterapi. Behandlingen kan være hård ved kroppen, og mens man er villig til at løbe store risici for at redde en patient med livstruende kræft, er balancen en anden ved en sygdom som colitis ulcerosa, der ikke er dødelig.

”Vi ved, at en del patienter får cytokinstorm, en tilstand af hyperinflammation efter behandling med CAR-T-celleterapi. Og for at kunne give behandlingen, skal man inden da give kemoterapi, der slår knoglemarven ud. På bivirkningsfronten er CAR-T virkelig et trin op i forhold til, hvad vi er vant til at acceptere ved IBD-behandling,” siger Jakob Seidelin.

I det tyske patientforløb var bivirkningerne forholdsvis milde. Kvinden fik en mindre cytokinstorm på dag tre – det vil sige en kort periode, hvor immunsystemet reagerer for kraftigt – men den stoppede af sig selv uden behandling. Der blev ikke set andre akutte, alvorlige reaktioner efter CAR-T-behandlingen.

Lægerne fandt også to laboratoriefund, som ikke gav symptomer: et lavt niveau af immunoglobuliner, altså de antistoffer kroppen normalt bruger til at forsvare sig mod infektioner, og et kortvarigt fald i de hvide blodlegemer. Det sidste blev behandlet med en medicin, der får knoglemarven til at danne flere hvide blodceller.

Afgørende bliver det, om behandlingen har langtidsbivirkninger.

”Der er mange ubesvarede spørgsmål. Holder effekten? Hvordan er bivirkningsprofilen på lang sigt? De tyske forskere har jo data fra lupus-patienterne, som ser virkelig gode ud, men vi har brug for at se det samme med IBD-patienterne. Vi ved for eksempel fra forsøg med stamcelleterapi, at Crohns-patienter har værre bivirkninger end patienter uden Crohns sygdom. Så vi skal have øje for, at bivirkningsprofilen kan afhænge af, hvem der får behandlingen,” siger Johan Burisch.

Jakob Seidelin stemmer i:

”CAR-T-celleterapien og den forudgående kemoterapi er potentielt meget toksiske. Det skal vejes op imod, at vi i praksis kan kurere colitis ulcerosa ved at kolektomere patienterne. Det er selvfølgelig heller ikke uden bivirkninger, og vi har patienter, som ikke vil kolektomeres, så man kan godt forestille sig situationer, hvor CAR-T-celleterapi kan komme på tale.”