Kræft i bugspytkirtlen (pancreaskræft) er vanskelig at behandle, når først en tumor er blevet etableret. Derfor forsøger forskere nu en anden strategi: at få immunforsvaret til at gribe ind meget tidligere.
Vaccinen mKRAS-VAX er rettet mod seks almindelige mutationer i genet KRAS. Mutationer i KRAS opstår tidligt i udviklingen af mange tilfælde af kræft i bugspytkirtlen og findes også i mange forstadier til sygdommen.
Tanken er derfor at lære immunforsvarets T-celler at genkende og angribe celler med de kræftdrivende mutationer, mens der endnu kun er få af dem.
De fik fire vaccinationer over 13 uger. Hos 18 af de 20 deltagere, svarende til 90 procent, udløste vaccinen et målrettet immunrespons mod mutant KRAS. Hos nogle deltagere kunne de T-celler, som vaccinen havde fremkaldt, stadig spores op til to år senere.
Det interessante er især, hvornår vaccinen gives, vurderer Mads Hald Andersen, professor og centerleder ved Nationalt Center for Cancer Immunterapi, CCIT-DK, på Herlev Hospital og Københavns Universitet.
”Det er et vigtigt resultat, men ikke i sig selv overraskende, at en peptidvaccine kan fremkalde et T-cellerespons. Det interessante er først og fremmest, hvornår man vaccinerer. Her gives vaccinen til personer med høj risiko, men uden invasiv pancreaskræft og dermed før der er en stor tumorbyrde og et fuldt udviklet immunsuppressivt tumormikromiljø. Det er netop på dette tidspunkt, man biologisk set vil forvente, at en vaccine har de bedste muligheder for at virke.”
Forsøger at komme kræften i forkøbet
Når en kræftknude først er vokset frem, kan den skabe et miljø omkring sig, som gør det sværere for immunforsvaret at angribe den.
Derfor er ideen at sætte ind tidligere, mens der endnu kun er få unormale celler.
KRAS-mutationer opstår tidligt i udviklingen af kræft i bugspytkirtlen og findes allerede i mange forstadier. Hvis immunforsvaret kan genkende de muterede celler på dette tidspunkt, er der i princippet en mulighed for at fjerne dem eller holde dem under kontrol, før de udvikler sig til egentlig kræft.
”Det er biologisk plausibelt. KRAS-mutationer opstår meget tidligt i udviklingen af pancreaskræft og findes allerede i mange forstadier. Hvis T-celler kan genkende celler, der bærer en sådan mutation, før der er udviklet en stor tumor og et stærkt immunsuppressivt mikromiljø, er der principielt en mulighed for, at immunsystemet kan eliminere eller holde disse cellekloner under kontrol.”
18 af 20 fik et målrettet immunrespons
At 18 af de 20 deltagere reagerede på vaccinen viser, at det hos langt de fleste var muligt at få immunforsvaret til at genkende de kræftdrivende KRAS-mutationer.
Det er også vigtigt, at nogle af de vaccineudløste T-celler kunne spores i op til to år. Hvis en vaccine en dag skal bruges forebyggende, er et kortvarigt immunrespons nemlig ikke nødvendigvis nok. Immunforsvaret skal helst kunne huske, hvad det skal reagere på, over længere tid.
”At 18 af 20 udviklede et signifikant KRAS-specifikt respons viser, at man faktisk kan få immunsystemet til at genkende disse kræftdrivende mutationer hos langt de fleste. At vaccineinducerede T-cellekloner kunne spores i op til to år er også vigtigt, fordi en forebyggende strategi kræver mere end et kortvarigt respons. Man har brug for immunologisk hukommelse og potentiel langvarig immunosurveillance,” siger Mads Hald Andersen.
”Det viser dog endnu ikke, at vaccinen forebygger pancreaskræft. Studiet viser først og fremmest, at denne form for tidlig immunologisk intervention er mulig, og at responsen kan være både bred og langvarig,” siger han.
Ingen fik kræft, men ...
Efter en median opfølgning på 16,5 måneder havde ingen af de 20 deltagere udviklet kræft i bugspytkirtlen.
Det lyder lovende, men studiet var for lille til at vise, om vaccinen faktisk var årsagen. Der var kun 20 deltagere, ingen kontrolgruppe og relativt kort opfølgning. Studiet var først og fremmest lavet for at undersøge sikkerhed og immunrespons.
”Det er for tidligt at tale om dokumenteret kræftforebyggelse. Studiet er først og fremmest designet til at undersøge sikkerhed og immunrespons, og på de punkter er resultaterne lovende. Men med kun 20 deltagere, ingen randomiseret kontrolgruppe og en median opfølgning på 16,5 måneder kan man ikke afgøre, om vaccinen faktisk reducerer risikoen for pancreaskræft.”
Forskerne så også ændringer i små cyster i bugspytkirtlen hos nogle deltagere. Hos fem forsvandt en lille cyste på scanning, mens tre havde delvis tilbagegang. Men heller ikke det kan bruges som bevis på, at vaccinen virker.
”At ingen udviklede pancreascancer i opfølgningsperioden er selvfølgelig positivt, men det kan ikke i sig selv tilskrives vaccinen. Det samme gælder de observerede ændringer i små pancreascyster. De er interessante og hypotesegenererende, men studiet er for lille og opfølgningen for kort til at konkludere klinisk effekt.”
Næste spørgsmål er, om T-cellerne rammer de rigtige celler
Mads Hald Andersen kalder studiet et vigtigt proof-of-concept. Det betyder, at forskerne har vist, at selve ideen kan lade sig gøre: Man kan vaccinere personer med høj risiko, før de har invasiv kræft, og få immunforsvaret til at reagere mod KRAS-mutationerne.
”Næste skridt er at vise, at dette immunrespons også omsættes til en biologisk effekt på forstadierne og i sidste ende en reduceret risiko for pancreaskræft.”
Forskerne er gået videre med et studie, hvor patienter med højrisiko-cyster vaccineres før en planlagt operation. Når det syge væv bagefter er fjernet, kan forskerne undersøge det direkte og se, om T-cellerne er nået frem til forstadierne.
”For denne KRAS-vaccine bliver det derfor meget interessant først at dokumentere, at de vaccineinducerede T-celler faktisk finder vej til forstadierne i bugspytkirtlen og påvirker de KRAS-muterede celler. Det kommende studie, hvor patienter vaccineres før operation af højrisiko-cyster, kan give netop den type biologiske evidens,” siger Mads Hald Andersen.
Vacciner kan allerede forebygge kræft. HPV-vaccinen forebygger eksempelvis flere kræftformer ved at beskytte mod infektion med HPV-virus.
”Der findes allerede vacciner, som indirekte forebygger kræft ved at forhindre virusinfektion, og der har også været eksperimentelle kræftvacciner i meget tidlige sygdomsstadier. Men at vaccinere højrisikopersoner uden invasiv kræft direkte mod en fælles somatisk driver-mutation er et markant anderledes og meget spændende princip,” siger Mads Hald Andersen.
