Forsøgsbehandlingen med CAR-T til patienter med knoglemarvskræft går foreløbig fremragende. Klinisk professor i hæmatologi Niels Abildgaard ser på de foreløbige erfaringer med stor optimisme.
Efter et halvt år med CAR-T-behandling: Sådan går det de danske patienter med knoglemarvskræft
For et halvt år siden begyndte danske læger at behandle den første patient med knoglemarvskræft (myelomatose) med den nye CAR-T-celleterapi. Indtil videre ser det ud til, at behandlingen fungerer som forventet. Patienterne er stadigvæk kræftfrie, og bivirkningerne har ikke været afskrækkende.
I oktober sidste år skrev man historie på Forskningsenheden for Hæmatologi på Odense Universitetshospital. Her blev den første danske patient med myelomatose behandlet med CAR-T-behandlingen cilta-cel som en del af fase III-studiet CARTITUDE-5. Og forventningerne var store. Tidligere studier med cilta-cel (og andre CAR-T-produkter) havde demonstreret imponerende responsrater og en langvarig sygdomskontrol – selv hos tungt behandlede patienter, der havde udviklet resistens imod en række andre behandlinger.
Siden dengang har man i Odense behandlet yderligere én patient med cilta-cel. På Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital har man også behandlet patienter. Rigshospitalet har inkluderet en del flere patienter i CARTITUDE-5, men de er blevet placeret i en kontrolgruppe, hvor de i stedet har fået en standardbehandling med lægemidlet lenalidomid. Forskningsstudiet stoppede med at tage nye patienter ind i december sidste år, og på det tidspunkt var omkring 600 patienter med i studiet.
Klinisk professor i hæmatologi ved Forskningsenheden for Hæmatologi på Odense Universitetshospital, Niels Abildgaard, er lokal investigator på CARTITUDE-5. Han ser på de foreløbige erfaringer med cilta-cel med stor optimisme.
”De to patienter, vi har behandlet her i Odense, har tålt behandlingen med cilta-cel vældig godt. Vi har kun set CRS i grad 1 hos den ene patient, og indtil videre har vi ikke observeret alvorlige ikke-akutte bivirkninger. Patienterne var i remission (kræftfri tilstand, red.) forud for inklusion i studiet, og det er de begge fortsat i dag. Alt i alt tegner det rigtig lovende,” siger Niels Abildgaard.
CRS er en potentielt alvorlig bivirkning, der kan opstå ved visse typer immunterapier, herunder CAR-T-celleterapi som cilta-cel. CRS opstår, når immunsystemet reagerer meget kraftigt på behandlingen og frigiver store mængder af cytokiner, som er små signalproteiner, i blodet. I overdrevne mængder kan de forårsage symptomer som feber, træthed, kvalme, hovedpine, udslæt, og i svære tilfælde kan det føre til mere alvorlige problemer som lavt blodtryk, hurtig hjerterytme og svækket funktion af vitale organer. I det tilfælde, Niels Abildgaard nævner, oplevede patienten kun CRS i grad 1, hvilket indebærer mildere symptomer, der er lettere at kontrollere.
”Når patienterne ikke har reageret mere på behandlingen, end de har, skyldes det formentlig, at sygdommen praktisk talt var væk på det tidspunkt, hvor de fik cilta-cel. Og derfor ser vi ikke den ’slagkrig’ i kroppen, som ville være forventelig, hvis der havde været en masse myelomceller til stede,” siger han.
Meget kraftig ekspansion
I forskningsstudiet CARTITUDE-5 undersøger lægerne behandling af ældre patienter, som lige har fået diagnosen myelomatose, og som ikke kan tåle en intensiv kemoterapi med støtte fra stamceller. Disse patienter bliver tilfældigt valgt til enten at modtage en standardbehandling bestående af tre lægemidler: bortezomib, lenalidomid og dexamethason (sammen kaldet VRd), efterfulgt af behandlingen med cilta-cel, eller de samme tre lægemidler efterfulgt af en vedligeholdelsesbehandling med kun lenalidomid og dexamethason (Rd). Det primære mål for studiet er at se, hvor længe patienterne kan leve, uden at deres kræftsygdom forværres (dette kaldes progressionsfri overlevelse).
Det er alt for tidligt at sige noget konklusivt om effekten af cilta-cel i CARTITUDE-5. De første data bliver nok udgivet inden for et par år, og den endelig publikation har længere udsigter. Men baseret på hans personlige observationer, kan Niels Abildgaard bekræfte, at CAR-T-cellerne er i stand til at formere sig og vokse i antal.
”Den første patient, vi behandlede, opnåede hurtigt kraftig ekspansion af CAR-T-cellerne. Det forestiller vi os er en god prognostisk markør, da det er forudsætning for at opnå langvarig effekt, at CAR-T-cellerne vedbliver at proliferere og være til stede i patientens blod, så de ved de første spæde tegn på tilbagefald kan eradikere (udrydde, red.) kræftcellerne,” siger Niels Abildgaard.
”Hos den anden patient så vi ikke samme kraftige proliferation af T-celler (at de vokser i antal, red.) i den akutte fase. Men om det så betyder, at denne patient har langt færre CAR-T-celler tilbage i blodet om et år, det ved vi ikke. Det bliver interessant at se, hvordan det udvikler sig.”
Niels Abildgaard påpeger, at selvom en hurtig og omfattende vækst i antallet af CAR-T-celler generelt er ønsket, kan det også medføre en risiko for alvorlige bivirkninger. Det var dog ikke tilfældet her.
Flere lovende takter
På Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital er tre patienter blevet optaget i forskningsstudiet CARTITUDE-5. Af disse er to udvalgt gennem en tilfældighedsproces til at modtage behandlingen med CAR-T-celleterapi.
"Den første patient blev infunderet i efteråret 2023, og har tålt behandlingen godt. Der blev kun set CRS i grad 1 og ingen neurotoksicitet. Sygdomsmæssigt er patienten fortsat i komplet remission (kræftfrie, red.). Vi har heller ikke observeret alvorlige ikke-akutte bivirkninger," skriver overlæge Irma Petruskevicius, der er lokal investigator for CARTITUDE-5 i Aarhus, i en mail til Sundhedspolitisk Tidsskrifts søstermedie Hæmatologisk Tidsskrift.
Den anden patient forventes at få indsprøjtet cilta-cel behandlingen i maj i år.
Den lokale investigator på Rigshospitalet vil ikke udtale sig om de patienter, de har inkluderet i CARTITUDE-5. Begrundelsen er, at man generelt undgår at diskutere tilfælde, der er direkte involveret i forskningsprotokoller, dels fordi det kan være svært at sikre patienternes anonymitet. Derudover er antallet af patienter for lille til at man kan drage generelle konklusioner om behandlingens bivirkninger og effektivitet.
Overraskende beslutninger
Cilta-cel har allerede været vurderet i Medicinrådet. I september sidste år afviste rådet således cilta-cel som en behandlingsmulighed for patienter med myelomatose, som gentagne gange er blusset op eller ikke har reageret på behandling (recidiverende eller refraktær sygdom). Disse patienter havde allerede modtaget mindst tre tidligere behandlinger og havde fået forværring efter den seneste behandling. Afvisningen var baseret på resultater fra fase II-studiet CARTITUDE-1. Medicinrådet fremhævede som begrundelse for deres afvisning, at det ikke var bevist, at behandlingen med cilta-cel kunne kurere sygdommen. Derudover var der stor usikkerhed omkring effekten af behandlingen, da den kun var testet i et enkeltarmet, ukontrolleret studie, uden direkte sammenligning med andre behandlingsmuligheder.
Afvisningen har dog ikke fået Niels Abildgaard til at miste modet. Tværtimod føler han sig meget overbevist om, at danske myelomatosepatienter på sigt får adgang til CAR-T-celleterapi.
”Når vi begynder at få flere data fra de store randomiserede fase III-studier, så bliver det formentlig svært at ignorere de her behandlingers potentiale. Der er allerede publiceret data fra fase III-studiet CARTITUDE-4, hvor cilta-cel gives tidligere i behandlingsforløbet end i CARTITUDE-1 – og effekten er meget overbevisende. De data kommer Medicinrådet til at skulle forholde sig til inden alt for længe,” siger han.
Medicinrådet afviste behandlingen med cilta-cel for patienter med tilbagevendende knoglemarvskræft, men godkendte et andet lægemiddel, Tecvayli (teclistamab), til samme patientgruppe. Dette undrer Niels Abildgaard. Han mener, at Medicinrådet her lagde mindre vægt på, at dataene for Tecvayli, ligesom for cilta-cel, var fra en ikke-randomiseret fase II-studie. Dette er overraskende, særligt fordi cilta-cel viste bedre og mere vedholdende resultater.
Niels Abildgaard mener ikke, at økonomiske faktorer alene kan forklare denne forskel i godkendelse. Selvom CAR-T-celleterapi er en dyr engangsbehandling, kunne vedvarende behandling med Tecvayli potentielt blive dyrere over tid, især hvis patienterne fortsat reagerer godt på behandlingen.
En hårfin balance
Cilta-cel (og andre CAR-T-produkter) testes aktuelt til en række indikationer inden for myelomatose, både i de senere linjer og helt fremme i første linje (såsom i CARTITUDE-5). Det er fortsat uvist, om potentialet er størst, hvis det gives som den første behandling, eller om det bedre givet ud at vente med at give CAR-T-celleterapi til, at de etablerede standardbehandlinger har svigtet.
”Hvis det viser sig, at CAR-T-celleterapi har kurativt potentiale (i stand til at helbrede, red.), så er det essentielt at give behandlingen så tidligt som muligt. Det er jo selvfølgelig dét, der er det store håb for patienterne. Hvis det kurative potentiale ikke er til stede, taler det for at vente med at give behandlingen til senere i forløbet. CAR-T-behandling er ikke uden risiko for alvorlige bivirkninger, og hvis behandlingen ikke er kurativ, så kan vi bedre forsvare bivirkningerne i en situation, hvor alle andre behandlingsmuligheder ikke er ret effektive,” siger Niels Abildgaard.
CAR-T-celleterapi har i sjældne tilfælde vist sig at være associeret med meget alvorlige bivirkninger, såsom irreversibel neurologisk toxicitet og herunder i meget sjældne tilfælde Parkinson-lignende symptomer.
”Det er selvfølgelig en meget uheldig komplikation at erhverve sig, hvis man med almindelig standardterapi med højdosis stamcelletransplantation kunne have været sygdomsfri i fem til ti år. Det er en hårfin balance imellem effekt og bivirkninger, som studierne de kommende år skal gøre os klogere på,” siger Niels Abildgaard.
Flere studier på vej
I Odense fortsætter man på Forskningsenheden for Hæmatologi med at bidrage til denne udvikling af viden. Til sommer åbner enheden således op for et nyt CAR-T-studie med søsterproduktet Abecma (idecabtagene vicleucel, ide-cel). Studiet vil inkludere yngre myelomatosepatienter, som tidligere er blevet behandlet med højdosis kemoterapi med stamcellestøtte, men som ikke er blevet kræftfrie inden for de første tre måneder efter behandlingen. Patienterne bliver tilfældigt udvalgt til enten at få ide-cel eller standard vedligeholdelsesterapi med lenalidomid.
”Det er et vigtigt studie, og vi er glade for, at vi kan tilbyde denne behandlingsmulighed til danske patienter med myelomatose. Studiet vil bidrage til at afklare, om CAR-T-celleterapi er en effektiv konsolidering, som kan eradikere restsygdom hos de her patienter, som ikke har haft optimal effekt af standard højdosis kemoterapi med stamcellestøtte,” siger Niels Abildgaard.
I Danmark er CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) anbefalet som standardterapi i anden linje til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Desuden har CAR-T-produktet Kymriah (tisagenlecleucel) siden 2019 været anbefalet til patienter under 25 år med tilbagefald efter behandling for B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL).