Behandlingen består af Jaypirca (pirtobrutinib), Venclyxto (venetoclax) og antistoffet rituximab. I et stort studie blev kombinationen sammenlignet med venetoclax og rituximab alene.
Patienterne havde kronisk lymfatisk leukæmi, forkortet CLL. Det er en kræftsygdom, hvor en bestemt type hvide blodlegemer vokser ukontrolleret. Hos patienterne i studiet var sygdommen enten vendt tilbage efter tidligere behandling eller holdt op med at reagere på behandlingen.
Pirtobrutinib hæmmer proteinet BTK, som kræftcellerne bruger til at overleve og vokse. Venetoclax blokerer et andet protein, BCL-2, der hjælper kræftcellerne med at undgå celledød. Rituximab er et antistof, som binder sig til kræftcellerne og hjælper immunforsvaret med at bekæmpe dem.
Resultaterne kommer fra fase III-studiet BRUIN CLL-322, som blev præsenteret på den europæiske blodkræftkongres EHA 2026 . Et fase III-studie er et stort forsøg, hvor en ny behandling sammenlignes med den behandling, der normalt anvendes.
Efter en opfølgning på godt 27 måneder var risikoen for, at sygdommen blev værre, eller at patienten døde, lavere blandt de patienter, der fik alle tre lægemidler.
Efter to år var 86,9 procent af patienterne, som fik pirtobrutinib, venetoclax og rituximab, fortsat i live uden forværring af sygdommen. Det samme gjaldt 71,8 procent af patienterne, som kun fik venetoclax og rituximab.
Studiets statistiske resultat, en såkaldt hazard ratio på 0,547, svarer til, at risikoen for forværring eller død over tid var omkring 45 procent lavere med behandlingen med tre lægemidler.
Den tid, hvor en patient lever uden, at sygdommen bliver værre, kaldes progressionsfri overlevelse.
“Der er relativt få studier, som har kigget på relapsbehandling af CLL, så det er interessante data. Det er ikke så overraskende, at PVR giver bedre resultater end VR, men om det bliver praksisændrende, afhænger meget af toksiciteten. Jeg kan godt bekymre mig om bivirkningerne, når vi har at gøre med en trestofbehandling, selvom sikkerhedsprofilen umiddelbart ser lovende ud,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital.
PVR er en forkortelse for kombinationen af pirtobrutinib, venetoclax og rituximab, mens VR er kombinationen af venetoclax og rituximab.
Christian Bjørn Poulsen vurderer, at der er behov for at forbedre behandlingen, når CLL vender tilbage.
“Vi har en fornemmelse af, at det kan gøres bedre end med venetoclax og rituximab, som er standardbehandlingen både internationalt og herhjemme,” siger han.
Patienterne havde tidligere fået nyere behandling
I studiet blev 639 patienter fordelt tilfældigt til en af de to behandlinger. I alt 321 patienter fik behandlingen med tre lægemidler, mens 318 fik venetoclax og rituximab.
Patienterne var i gennemsnit 68 år og havde typisk fået to forskellige behandlinger tidligere.
Næsten 80 procent havde tidligere fået en såkaldt kovalent BTK-hæmmer. Det er blandt andet lægemidler som Imbruvica (ibrutinib), Calquence (acalabrutinib) og Brukinsa (zanubrutinib), der blokerer BTK-proteinet ved at binde sig permanent til det.
Pirtobrutinib er en non-kovalent BTK-hæmmer. Den binder sig på en anden og ikke permanent måde til BTK-proteinet og kan derfor muligvis virke hos nogle patienter, selv om sygdommen er blevet modstandsdygtig over for de ældre BTK-hæmmere.
Blandt de patienter, der tidligere havde fået en kovalent BTK-hæmmer, var 71 procent stoppet med behandlingen, fordi sygdommen var blevet værre.
Patienter, der tidligere havde fået pirtobrutinib eller en anden non-kovalent BTK-hæmmer, kunne ikke deltage i studiet. Det samme gjaldt patienter, der tidligere havde fået en BCL-2-hæmmer som venetoclax.
Standardbehandlingen virkede dårligere end i ældre studie
Behandlingen med venetoclax og rituximab blev oprindeligt etableret som standard på baggrund af MURANO-studiet. Patienterne i det studie havde typisk fået kemoterapi som tidligere behandling.
I det nye BRUIN CLL-322-studie havde de fleste patienter derimod tidligere fået nyere, målrettede lægemidler – især BTK-hæmmere.
Ifølge Christian Bjørn Poulsen kan denne forskel være med til at forklare, hvorfor venetoclax og rituximab så ud til at virke dårligere i det nye studie.
I MURANO-studiet var 84,9 procent af patienterne i live uden forværring efter to år. I BRUIN CLL-322 gjaldt det kun 71,8 procent af patienterne, som fik den samme kombination.
Studierne kan ikke sammenlignes direkte, fordi de omfattede forskellige patientgrupper. Resultaterne rejser dog ifølge Christian Bjørn Poulsen spørgsmålet, om venetoclax og rituximab fortsat er den bedste standardbehandling, når patienterne tidligere har fået en BTK-hæmmer.
Bekymring for bivirkninger ved tre lægemidler
Næsten alle patienterne i begge grupper oplevede mindst én bivirkning. Det gjaldt 99,7 procent med behandlingen med tre lægemidler og 98,1 procent med venetoclax og rituximab.
Alvorlige eller medicinsk betydelige bivirkninger – bivirkninger af grad 3 eller højere – forekom hos 78,8 procent af patienterne med de tre lægemidler og hos 73,0 procent med de to lægemidler.
Andelen, der stoppede behandlingen på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger, var næsten ens. Det gjaldt 5,4 procent med behandlingen med tre lægemidler og 5,1 procent med venetoclax og rituximab.
Christian Bjørn Poulsen påpeger, at behandling med tre lægemidler tidligere har været forbundet med en tydelig stigning i alvorlige bivirkninger. Det var ikke tilfældet i de foreløbige resultater fra BRUIN CLL-322, men han mener, at man bør afvente de endelige resultater.
Hjerterytmeforstyrrelser i form af atrieflimren eller atrieflagren forekom hos 3,5 procent med behandlingen med tre lægemidler og hos 2,6 procent med venetoclax og rituximab.
Forhøjet blodtryk blev registreret hos henholdsvis 12,0 og 7,4 procent, mens blødninger forekom hos 14,2 og 10,6 procent.
En alvorlig mangel på neutrofile blodlegemer forekom hos 50,3 procent med behandlingen med tre lægemidler og hos 43,7 procent med de to lægemidler. Neutrofile blodlegemer er en del af immunforsvaret og beskytter blandt andet mod bakterieinfektioner.
Alvorlig mangel på neutrofile blodlegemer sammen med feber forekom hos 2,2 procent med de tre lægemidler og hos 3,5 procent med de to lægemidler.
Tumorlysesyndrom af grad 3 eller højere forekom hos 0,9 procent med behandlingen med tre lægemidler og hos 3,9 procent med venetoclax og rituximab. Tumorlysesyndrom kan opstå, når mange kræftceller bliver nedbrudt på kort tid og frigiver deres indhold til blodet. Det kan blandt andet belaste nyrerne og påvirke hjerterytmen.
Christian Bjørn Poulsen vurderer, at kombinationen foreløbig ser ud til at kunne gives uden en markant stigning i bivirkninger. Han understreger dog, at patienterne i kliniske forsøg ofte er yngre, stærkere eller har færre andre sygdomme end mange af de patienter, lægerne møder i dagligdagen.
Pirtobrutinib kan få en vigtig rolle
Christian Bjørn Poulsen vurderer, at pirtobrutinib er et relevant lægemiddel at anvende i kombinationer, fordi det både ser ud til at virke og generelt tåles forholdsvis godt.
“Jeg tror, at pirtobrutinib er kommet for at blive. Det virker mindst lige så godt som de andre BTK-hæmmere og ser ikke ud til at have flere bivirkninger,” siger han.
Han fremhæver også, at behandlingen i studiet blev givet i en afgrænset periode.
“BTK-hæmmere som enkeltstof er som regel tidsubegrænsede, men vi er meget optagede af at give tidsbegrænset behandling, hvilket man gør i dette studie,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Tidsbegrænset behandling betyder, at patienterne kan stoppe medicinen efter et på forhånd fastlagt behandlingsforløb, frem for at skulle tage den, så længe den virker.
Stor forskel hos patienter med særlige genforandringer
En uafhængig gruppe af eksperter vurderede også, hvor længe patienterne levede uden forværring. Blandt patienterne, som fik de tre lægemidler, var den typiske tid uden forværring endnu ikke nået, da resultaterne blev gjort op. Det betyder, at mere end halvdelen fortsat var i live uden forværring.
Blandt patienterne, som fik venetoclax og rituximab, var den typiske tid uden forværring 39,7 måneder.
Da lægerne på de enkelte hospitaler selv vurderede patienterne, var den typiske tid uden forværring heller ikke nået med behandlingen med tre lægemidler. Den var 44,0 måneder med venetoclax og rituximab.
Fordelen ved behandlingen med tre lægemidler blev set i alle de patientgrupper, forskerne på forhånd havde besluttet at undersøge. Det gjaldt blandt andet patienter, der tidligere havde fået en kovalent BTK-hæmmer, og patienter med genforandringerne del(17p) eller TP53-mutation.
Del(17p) betyder, at en del af kromosom 17 mangler. TP53-mutation betyder, at genet TP53 er forandret. Begge genforandringer kan gøre CLL mere aggressiv og vanskeligere at behandle.
Blandt patienterne med del(17p) var 85,2 procent af dem, der fik behandlingen med tre lægemidler, i live uden forværring efter to år. Det samme gjaldt 46,6 procent af dem, der fik venetoclax og rituximab.
Blandt patienter med en TP53-mutation var tallene henholdsvis 87,3 procent og 57,3 procent.
Flere havde ingen målbare kræftceller i blodet
Patienterne, der fik behandlingen med tre lægemidler, gik også længere tid, før de havde behov for en ny behandling. Det statistiske resultat svarer til, at risikoen for at få behov for næste behandling over tid var omkring halveret.
Det er endnu for tidligt at afgøre, om behandlingen også forlænger patienternes samlede levetid. Der var på tidspunktet for opgørelsen sket for få dødsfald til, at forskerne kunne drage en sikker konklusion.
Forskerne undersøgte desuden patienternes blod for såkaldt minimal restsygdom. Det er meget små mængder kræftceller, som kun kan findes med særligt følsomme prøver.
Blandt de patienter, hvor der forelå brugbare prøver, havde 86 procent med behandlingen med tre lægemidler ingen målbare kræftceller i blodet ved behandlingens afslutning. Det samme gjaldt 61 procent med venetoclax og rituximab.
I alt reagerede 88,5 procent af patienterne på behandlingen med tre lægemidler, mens 83,3 procent reagerede på venetoclax og rituximab.
En komplet respons, hvor der ikke længere kunne findes tegn på sygdom ved de undersøgelser, som indgår i vurderingen, blev opnået hos 31,8 procent med de tre lægemidler og hos 23,3 procent med de to lægemidler.
En delvis respons, hvor sygdommen blev tydeligt mindre, blev set hos henholdsvis 56,7 procent og 60,1 procent.
Artiklen er en omskrevet version af artiklen Trestofbehandling forbedrer PFS efter tilbagefald af CLL på Hæmatologisk Tidsskrift
