"Vi havde ikke forventet at genfinde samme gevinst i en real world-population, men det kom bag på os, at vi slet ikke fandt en forskel," siger Agoston Gyula Szabo.
Yngre kræftpatienter har fået uvirksom medicin, der blokerer for effektiv behandling ved tilbagefald
Dansk studie sår nu alvorlig tvivl om en behandling, som yngre patienter med knoglemarvskræft har fået. De har fået medicin, som ikke alene har vist sig at være uvirksom for dem og kun givet bivirkninger – den kan også have ført til udvikling af en resistens, der lukker døren for effektiv behandling ved senere tilbagefald.
Ny, dansk forskning viser overraskende, at yngre patienter med myelomatose (knoglemarvskræft) ikke synes at have gavn af en særlig vedligeholdelsesbehandling med lægemidlet lenalidomid (sælges under navnet Revlimid), efter de har gennemgået en intensiv kemobehandling og fået en transplantation med deres egne stamceller (HDM-ASCT). Resultaterne rejser tvivl om, hvorvidt denne behandling rent faktisk virker i den praktiske hverdag, vurderer den ledende forsker bag studiet.
I 2019 blev det muligt for danske patienter med myelomatose at modtage vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid som mulig standard efter HDM-ASCT. Anbefalingen fra Medicinrådet om at bruge denne behandling som standard var primært baseret på resultater fra et stort internationalt studie (fase III-studiet CALGB), der viste, at patienter behandlet med lenalidomid i gennemsnit gik længere tid – cirka 57 måneder – uden at deres sygdom blev værre, sammenlignet med kun cirka 29 måneder for dem, der fik en placebo, altså en virkningsløs behandling.
Det nye danske studie viser dog, at de positive resultater fra studiet ikke findes blandt danske patienter med myelomatose. Faktisk finder forskerne, at patienterne overhovedet ingen gavn har af at blive behandlet med lenalidomid efter HDM-ASCT. Forskerne kan hverken dokumentere en effekt på den periode, patienterne lever uden sygdomsforværring, eller på den samlede overlevelsestid. Det er overraskende, og det sår tvivl om, hvorvidt behandlingen gavner patienterne i klinisk praksis, siger Agoston Gyula Szabo, afdelingslæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet og studiets sidsteforfatter.
”Vi skal vel at mærke holde resultatet op imod, at patienter i de kliniske studier vinder mere end to års progressionsfri overlevelse, når de tager lenalidomid vedligeholdelse. Vi havde ikke forventet at genfinde samme gevinst i en real world-population, men det kom bag på os, at vi slet ikke fandt en forskel," siger han.
”Vi kan selvfølgelig ikke bruge data fra et retrospektivt studie til at konkludere, at behandlingen ikke bør være standard. Men vores resultater styrker ikke min tro på, at vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter autolog stamcelletransplantation er gavnligt for patienterne – især ikke, når behandlingen stilles op imod en meget unik mulighed for behandlingsfrihed i flere år for formentlig første og sidste gang i patientens liv med myelomatose.”
I har haft adgang til lenalidomid-vedligeholdelse som standard siden 2019, og har derfor behandlet mange patienter efter denne standard. Havde I en fornemmelse af, at behandlingen over en bred kam ikke gavnede patienterne?
”Det er faktisk ikke muligt at vurdere effekten i praksis. Vi giver behandlingen til patienter, som ofte er i flot remission (hvor symptomerne forsvinder, red.) efter autolog stamcelletransplantation. Deres blodprøver er flotte, og de har det godt. Spørgsmålet er, hvor længe de bliver ved med at have det godt? Før i tiden ville disse patienter have været behandlingsfri i en periode på tre til fire år, før de fik deres første tilbagefald, siger Agoston Gyula Szabo.
Fravælger behandling
Efter 2019 er lenalidomid også blevet anbefalet som en del af den indledende behandling før HDM-ASCT, hvor lægemidlet sammen med bortezomib og dexamethason (VRd) udgør et behandlingsregime. I det danske studie havde to tredjedele af patienterne, der fortsatte med lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling, oprindeligt modtaget VRd som deres indledende behandling. Dette pointerer, ifølge Agoston Gyula Szabo, at effekten af effekten af lenalidomid ikke er markant nok til at have en betydelig indvirkning i den daglige kliniske praksis.
”Det er påfaldende, at vi ikke ser forbedringer i de kliniske outcomes i en population, hvor de fleste patienter har fået en på papiret bedre induktionsbehandling og efterfølgende lenalidomid-vedligeholdelse. Vi havde forventet, at VRd-induktion ville være en confounder for forbedret PFS (faktorer, der kan forstyrre vurderingen af, om en behandling faktisk forlænger tiden uden sygdomsforværring, red.). Men vi ser ingen forskel i de kliniske outcomes. Ofte vil der være en nedsat gevinst af en behandling i real world-studier sammenlignet med i kliniske studier – men at effekten helt udebliver, det er meget bemærkelsesværdigt,” siger han.
”Vedligeholdelse med lenalidomid er fortsat standarden – og det er det på baggrund af store fase III-studier og metaanalyser, som har demonstreret overbevisende effekt. Så det bliver der nok ikke rykket ved. Vores studie havde ikke til formål at skabe ny standard, men at beskrive hvordan det går vores patienter i Danmark. Det må så være op til den enkelte læge og patient at overveje fordele og ulemper ved behandlingen og beslutte, om det er det rigtige at gøre.”
Agoston Gyula Szabos erfaring er, at en betydelig del af patienterne vælger vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid fra, når de får fremlagt evidensen sammen med andre relevante overvejelser.
Da Medicinrådet tilbage i 2019 anbefalede lenalidomid-vedligeholdelse anmodede rådet Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG) om at indsamle data i Dansk Myelomatose Database og følge brugen og effekten af behandlingen. Sundhedspolitisk Tidsskrifts søstermedie Hæmatologisk Tidsskrift har henvendt sig til Medicinrådet, og bedt rådet forholde sig de til real world-data om lenalidomid-vedligeholdelse, som nu foreligger. Læs rådets reaktion her (Indsæt link).
Lukker døren
Det er naturligvis et problem at behandle patienter med lægemidler, de i realiteten ikke har gavn af – især hvis alternativet er, at patienterne kunne gå i flere år uden behandling for en sygdom, der i fremtiden vil kræve mange års uafbrudt behandling. Det er én side af sagen. Men resultaterne fra studiet åbner også op for en større og bredere diskussion.
De senere år har studie på studie demonstreret, at kombinationsbehandling med Darzalex (daratumumab), lenalidomid og dexamethason (DRd) er en meget effektiv behandlingsmulighed både som første behandling og ved tilbagefald af sygdommen. Danske myelomatosepatienter har for nuværende ikke adgang til kombinationen i første linje, men den er anbefalet som standard efter første tilbagefald. I praksis er der imidlertid ganske få patienter, som kan tilbydes den effektive behandling, ifølge Agoston Gyula Szabo. De yngre patienter kan ikke, fordi de sandsynligvis er blevet resistente overfor lenalidomid, fordi de har fået lægemidlet efter (HDM-ASCT) – en efterbehandling, der som nævnt tilsyneladende paradoksalt nok ikke gør noget godt – og som nu lukker døren for fremtidig effektiv behandling ved tilbagefald.
”Yngre myelomatosepatienter får som standard lenalidomid-vedligeholdelse efter transplantation. Så når de får relaps (tilbagefald, red.) vil sygdommen formentlig være modstandsdygtig over for lenalidomid. Den ældre gruppe får enten VRd (Velcade, lenalidomid og dexamethason) upfront efterfulgt af lenalidomid og dexamethason eller D-VMP (daratumumab, bortezomib, melphalan og prednison) efterfulgt af daratumumab-vedligeholdelse. I alle situationer er resultatet det samme: Følger vi behandlingsalgoritmen slavisk, er DRd-kombinationen de facto skrevet ud. Vi kan ikke give patienterne den mest effektive behandling, vi har i arsenalet,” siger han.
”Inden for alle andre sygdomme er det sådan, at man naturligt giver den bedste behandling først. Men fordi DRd fortsat ikke er anbefalet i første linje herhjemme, er vi havnet i en situation, hvor vi hverken kan tilbyde patienterne den effektive behandling upfront eller efter første relaps.”
Set i det perspektiv er behandling med lenalidomid-vedligeholdelse efter HDM-ASCT en forhindring for, at de yngre myelomatosepatienter kan tilbydes den mest effektive andenlinjebehandling, når deres sygdom forværres.
”Derfor er det afgørende, at vi kan dokumentere, at det nytter noget at give vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid. Og det kan vi umiddelbart ikke,” siger Agoston Gyula Szabo.
Afslag på afslag
Europa-Kommissionen godkendte tilbage i 2020 den effektive kombinationsbehandling med Darzalex (daratumumab), lenalidomid og dexamethason (DRd) til behandling af voksne patienter med nydiagnosticeret myelomatose, der ikke er kandidater til HDM-ASCT. Herhjemme vurderede Medicinrådet for første gang DRd til denne indikation i 2023 med henvisning til, at rådet ikke fandt det dokumenteret, at behandlingen havde bedre effekt på patienternes levetid end de to andre førstelinjemuligheder, samt at DRd ville være forbundet med ”for høje omkostninger for sundhedsvæsenet”. Medicinrådet opfordrede lægemiddelvirksomheden til at sænke prisen på behandlingen. Afgørelsen blev dengang mødt med stor frustration og vrede fra både de behandlende læger og patienterne.
I januar i år revurderede Medicinrådet anbefalingen, men endte også her med en afvisning. Ordlyden i det nye afslag var stort set identisk med ordlyden i det oprindelige afslag.
Mere om den danske forskning
Et dansk studie har fulgt 364 patienter, der for nyligt blev diagnosticeret med myelomatose og modtog en stamcelletransplantation samt efterfølgende behandling med lenalidomid fra juni 2019 til marts 2020. De blev fulgt frem til juni 2023 og sammenlignet med en tidligere gruppe af 364 patienter behandlet før lenalidomid blev en standarddel af efterbehandlingen.
Af de 364 patienter, der fik lenalidomid, begyndte 297 (cirka 81,6 procent) på denne vedligeholdelsesbehandling, og 277 (76,1 procent) fortsatte med den. Alligevel stoppede 145 patienter (52,3 procent) behandlingen senere, hovedsageligt på grund af bivirkninger som træthed, lavt antal blodceller og nervesmerter.
Studiets resultater viser, at patienterne, der modtog lenalidomid, havde en sygdomsfri periode og samlet overlevelse, der var sammenlignelig med dem, der ikke modtog lenalidomid tidligere. Efter tre år var den sygdomsfrie periode og den samlede overlevelse henholdsvis 61 procent og 86 procent for gruppen, der fik lenalidomid, mod 55 procent og 89 procent for den tidligere gruppe. Studiet viste også, at det ikke havde negativ indvirkning på sygdomsfri perioden eller samlet overlevelse, hvis behandlingen med lenalidomid blev afbrudt.
”Det er vigtigt at sige, at retrospektive studier ikke egner sig til at konkludere noget endeligt om, hvordan en patientgruppe bør behandles. Populationen er meget heterogen, og patienterne er ikke behandlet ens. Vi har heller ikke sammenlignet patienter, der fik lenalidomid vedligeholdelse med patienter, som ikke gjorde, da det teknisk ikke er muligt,” siger Agoston Gyula Szabo.
”Når det er sagt, så ser vi, efter en median opfølgning på næsten tre år, ingen forskel i PFS og OS blandt patienterne i de to kohorter. Det er ikke det vi forventede, og det er unægtelig tankevækkende.”
Relateret artikel
