CPO-bakterier.
Dicillin-sagen: Forstå de multiresistente bakterier, der skræmmer forskerne
Dicillin-sagen har sat de antibiotikaresistente bakterier øverst på dagsordenen igen. Vi har sat to eksperter i epidemiologi og antibiotikaresistens stævne for at forstå, hvorfor de multiresistente CPO-bakterier i forskernes øjne udgør en unik trussel mod folkesundheden, samt få svar på en række konkrete spørgsmål om smitterisiko og langtidseffekter.
Sundhedspolitisk Tidsskrift: Den antibiotikaresistente bakterie, der var på overfladen af Dicillinkapslerne, var en såkaldt CPO-bakterie. Hvad er det?
En CPO-bakterie kan være mange forskellige bakterier, da CPO ikke siger noget om bakteriearten i sig selv, men om det resistensgen, som bakterien er bærer af.
Svarene i artiklen er udarbejdet i samarbejde mellem Ute Wolff Sönksen, overlæge ved referencelaboratorium for Antibiotikaresistens, Statens Seruminstitut og Anne Kjerulf, overlæge ved Infektionsepidemiologi og Forebyggelse, Statens Seruminstitut.
I det her konkrete tilfælde drejer det sig om bakterien Enterobacter hormaechei, en bakterie der normalt forekommer i tarmen hos mennesker. Faktisk er den lidt usædvanlig, for den er beskrevet næsten udelukkende at forekomme i prøver fra mennesker, i 22 ud af de hidtil i alt 23 fundne underarter. Mange af de bakterier, vi normalt beskæftiger os med, har også andre reservoirer, for eksempel kan de findes både hos bestemte dyrearter og hos mennesket, men her er der altså tale om en bakterie, der har specialiseret sig på mennesket som vært.
CPO står for Carbapenemase-Producerende Organisme og er en samlebetegnelse for bakterier, der har det til fælles, at de bærer på det samme resistensgen; et gen, der fører til produktion af et antibiotikanedbrydende enzym, carbapenemasen.
Carbapenemasen kan, som navnet antyder, spalte antibiotika af typen carbapenem, men derudover også antibiotika af typen penicillin og af typen cefalosporin. Alle disse tre typer antibiotika hører til betalaktamerne, som er de mest brugte antibiotika i Danmark: Penicillinerne bruges til behandling af almindeligt forekommende infektioner som for eksempel halsbetændelse og sårinfektioner eller blærebetændelse. De bruges især i almen praksis, mens både cefalosporiner og carbapenemer bruges til mere alvorlige infektioner hos indlagte patienter.
Carbapenemerne bliver ofte kaldt for ”kritisk vigtige antibiotika”, da de bruges til mennesker med alvorlige, akut behandlingskrævende infektioner. Den akutte tilstand kræver, at der er en hurtig, ja helst umiddelbar effekt af antibiotikum-behandlingen, og der er ingen eller kun lidt tid til at begynde at undersøge, hvilke andre antibiotika der måske kan bruges i stedet for.
Den største gruppe af CPO´er, vi på SSI normalt beskæftiger os med, er tarmbakterier. Disse er igen samlet i deres egen undergruppe, de såkaldte carbapenemase-producerende enterobakterier (CPE), og den bakterie, der er fundet på overfladen af Dicillinkapsler (Enterobacter hormaechei ST79) er en sådan CPE-tarmbakterie.
Den resterende gruppe af CPO´er har ikke en egen betegnelse, men består blandt andet af miljøbakterier og vandbakterier.
Fælles for alle CPO´er uanset undergruppe er, at de er gode til at lave biofilm, der består af en hinde, et slimlag af bakterier. Det betyder, at de har en særlig evne til at binde sig til overflader, og desværre elsker de også at sætte sig fast på plastmateriale. CPO´erne kan derfor sætte sig på katetre, dræn eller andre fremmedlegemer, som ofte bruges til syge patienter, og det gælder både tarmbakterierne og miljøbakterierne.
På grund af de tre beskrevne egenskaber, altså tilstedeværelsen af carbapenemase-genet og risikoen for at dette gives videre til andre bakterier, samt evnen til at danne biofilm, gjorde Sundhedsstyrelsen i 2018 fundet af CPO-bakterier anmeldelsespligtigt. Samtidig udarbejdede en arbejdsgruppe under Sundhedsstyrelsen retningslinjer for, hvordan man både skulle screene særskilte risikogrupper eller -patienter for tilstedeværelsen af CPO samt håndtere situationen, når en CPO var blevet påvist. Der blev også udarbejdet anbefalinger til, hvordan patienter skulle behandles, hvis de pådrog sig en infektion med en CPO.
Så CPO´er er farlige, fordi de ikke kan behandles?
Både ja og nej: CPO-bakterier kan som sagt både være miljøbakterier og bakterier fra dyr eller mennesker. Ligesom alle andre bakterier kan de være harmløse – det er de oftest – eller give sygdom i mennesker. Men for de underarter, der giver sygdom, kan denne blive alvorlig og vil så være svær at behandle. De fleste CPO´er er dog stadig følsomme for andre antibiotika, så helt håbløst er det ikke.
En komplicerende faktor er, at CPO´er kan videregive deres resistensgener til andre beslægtede bakterier. Dette er et helt naturligt fænomen, hvor bakterier deler både resistensgener og andre gener med hinanden, både indenfor samme bakterieart og på tværs af arter. Dertil kommer,, at mange af CPO-generne er såkaldte plasmider; det er lukkede ringstrukturer af DNA, arvemateriale, der flyder frit rundt i bakteriecellen og særlig nemt og hurtigt kan deles med andre. Sådan en udveksling af gener kan finde sted der, hvor forskellige bakteriearter er tætte på hinanden, og vi tror at det især sker i tarmen, hvor mange bakteriearter eksisterer side ved side.
Hvad gør smitteudbruddet med CPO-bakterier gennem antibiotikamidlet Dicillin så specielt?
Det udbrud, vi har nu, er helt usædvanligt, og det skyldes to ting:
Det ene er, at vi ikke tidligere i vores overvågning har set bakterier med netop denne resistenskombination. Den påviste CPO-bakterie (Enterobacter hormaechei ST79) har faktisk to forskellige resistensgener, kaldet NDM-5 og OXA-48. Begge resistensgenerne er plasmider, og vi har allerede i løbet af dette udbrud fundet dem ikke kun i Enterobacter hormaechei ST79, men også i andre tarmbakterier.
Lige nu har vi påvist bakterien hos i alt 28 personer (pr 22/3/2023). I den første del af udbrudsopsporingen havde vi fundet 14 patienter, og siden har vi fundet yderligere 14 andre bakteriearter, som bærer den samme kombination af resistensgenerne (plasmiderne). Vi identificerer dem som del af smitteudbruddet ved først at finde det unikke gen, og derefter følge op med interview, herunder sikrer vi os, at de har fået Dicillin, da dette er den samlende fællesfaktor.
Det andet er, at vi ikke tidligere har set, at et udbrud kunne dække over en potentielt så stor gruppe mennesker. Dicillin hører til de mest brugte typer antibiotikum, og det bruges både til behandling af sårinfektioner og til mere komplicerede led- og knogleinfektioner. Det har derfor været et stort arbejde at få afgrænset gruppen af potentielt smittede, og arbejdet med at få præciseret, hvem der kan være smittet, er stadig i gang. Lægemiddelstyrelsen står for denne del af udbrudsarbejdet. Normalt vil antallet af potentielt smittede være meget mindre og udbrudsopsporingen vil mest foregå ved at inddrage muligt involverede hospitalsafdelinger og læger, men i dette tilfælde har vi for eksempel valgt at skrive ud om det, hvilket er usædvanligt.
Hvad betyder fundet af en sådan resistent Enterobacter hormaechei hos patienter i udbruddet?
Normalt gør det ikke så meget, at man får et par resistente bakterier ned i sin tarm, for de vil i de fleste tilfælde hurtigt fortrænges af andre, følsomme bakterier og være væk igen, uden at man nogensinde opdager det. Faktisk er det ret almindeligt, at vi i vores hverdag støder på antibiotikaresistente bakterier; det kan for eksempel ske, når vi rejser til dele af verden, hvor resistens i bakterier er almindeligt forekommende. Og vi indtager alle sammen bakterier med maden – det er helt normalt og helt ufarligt. I fagtermer taler man om, at personen med resistente bakterier i tarmen er blevet bærer af disse – indtil de så er væk igen.
Det er svært at sige, hvor længe man vil være bærer. De fleste vil smide CPO-bakterierne igen, fordi man ingen fordel har af at de er der. De resistensgener (plasmider), som CPO bakterierne bærer, gør, at de formerer sig langsommere end bakterier uden. Det betyder, at bakterier uden resistensmekanismer som regel vil udkonkurrere CPO´erne med tiden.
Der er dog det med, at CPOer i nogle tilfælde kan ligge i tarmen over længere tid, i reglen i små mængder og næsten udryddet. Hvis man så pådrager sig en infektion, der skal behandles med antibiotika, vil de mere følsomme bakterier i tarmen blive slået ihjel af behandlingen, mens de resistente pludselig får muligheden for at blomstre op. Hvis kroppen samtidig bliver svækket, enten af infektionen eller af en anden sygdom der svækker immunforsvaret, opstår faren for at man får en infektion med sine egne bakterier.
Tusindvis af danskere har spist Dicillinkapsler og er derfor potentielt smittede med de resistente bakterier. Hvilke symptomer er der, hvis man er smittet med CPO-bakterier?
Dem, der er blevet syge af bakterien, er dem, der i forvejen var syge – og vi formoder at det især er patienter, hvor tarmfloraen var påvirket enten af antibiotisk behandling eller af anden årsag.
Fra Statens Seruminstituts side anbefaler vi ikke, at de praktiserende læge tager screeningsprøver fra endetarmen (rektum) hos raske uden symptomer. Som sagt bliver man ikke syg af at være bærer af bakterien, og tager vi en prøve og påviser udbrudsstammen, er der ikke meget, vi kan stille op for vi kan ikke behandle på bærertilstand i tarmen. Den bedste behandling er som sagt tid, hvor de resistente bakterier fortrænges af de følsomme. Vi risikerer derfor at gøre mange personer urolige uden grund, men vi har en løbende diskussion om, hvor skal man lægge niveauet.
Hvorfor skal de patienter, der har spist Dicillin, så oplyse det på hospitalet og her testes for bakterien?
Bliver man indlagt på hospitalet, så er det en anden situation. For man risikerer at bære bakterierne med ind i et miljø, hvor de kan spredes til andre indlagte. Risikoen for dette stiger, hvis man selv får antibiotika i forbindelse med indlæggelsen, hvilket vil fremme tilstedeværelsen af de resistente bakterier i tarmen. På hospitalet er mange svækkede i forvejen, de skal ikke også smittes med resistente bakterier, for de kan blive endnu mere syge.
Har I gode råd til de patienter, der har spist Dicillin, og som selv kan være udsatte, har svagelige pårørende eller har et arbejde – eksempelvis på et plejehjem – hvor de er i kontakt med svagelige mennesker, de risikerer at smitte?
Er man en rask person med et normalt immunforsvar, så er der ikke den store risiko, da mængden af resistente bakterier i tarmen vil være lille og risikoen for smitte af andre vil være tilsvarende lille. Som plejepersonale er man desuden oplært i at bruge hygiejneprincipper, som yderligere begrænser risikoen for smittespredning. Ved intimvask og andre situationer med en potentiel øget risiko fro smitte mellem en plejekrævende borger og den plejende benytter man værnemidler og er således sikret mod smitte og – ikke mindst også – at viderebringe smitte.
Har man en syg pårørende, så bør man være ekstra opmærksom på håndhygiejne, det vil sige, vaske grundigt hænder og ikke dele håndklæder. Man smitter ved kontakt og ved såkaldt fækal-oralsmitte, det vil sige at man i forbindelse med toiletbesøg er kommet i kontakt med tarmbakterierne og herfra har kunnet føre dem videre til overflader eller til de mennesker, man er i kontakt med. Med god håndhygiejne kan man beskytte andre og forhindre at gensmitte sig selv.
Der er patienter, der har spurgt ind til risikoen ved oralsex, men det medfører ikke i sig selv en øget risiko. Igen handler det om omfanget af den potentielle smitte. Med god intimhygiejne og lidt fornuftig omtanke bør der ikke være øget risiko ved oral- eller analsex.
Er man meget bekymret i forhold til dette eller føler sig i særlig risiko eller særligt udsat, må man henvende sig til sin læge, og så må den enkelte læge tage stilling til, om det er en situation, hvor der må gøres en undtagelse og lægen bør teste.
Hvor ligger CPO-spredning i Danmark i forhold til lande, vi normalt sammenligner os med?
Der er en lav forekomst af CPO-bakterier i hele Norden. Mange steder i Syd- og Østeuropa har de meget høje forekomster af CPO-bakterier og har haft det i mange år. Dette gælder også andre dele i verden (link til Danmap summary rapport 2021).
Til trods for, at vi ligger lavt i Danmark, har vores overvågning vist stigninger i antallet af CPO-udbrud. I 2022 havde vi omkring 350 tilfælde med CPO, de fleste af dem fundet ved screeningsprøver af risikopatienter eller som del af udbrudsopsporing. Stigningen i antal tilfælde steg også under corona-nedlukningen, hvor antallet af mange andre infektioner faldt drastisk. Både antallet af luftvejsvirus som for eksempel RS-virus og influenza var usædvanligt lavt, og der var samtidig en stor nedgang i MRSA, men vi har ikke set de her fald for CPO-bakterier. Tværtimod har vi set en stigning, vi ikke kan forklare. Når vi ser bort fra den nuværende stigning i forbindelse med Dicillin-udbruddet samt det antal CPO-bakterier, der kommer i forbindelse med krigsskadede ukrainere og flygtninge, er der fortsat en stigning i antallet af CPO, som vi skal have undersøgt nærmere.
I starten af overvågningen af CPO i Danmark var fund af bakterierne udelukkende rejserelaterede, den typiske historie kunne være at en person havde været ud at rejse, var faldet på knallert og havde samlet bakterien op på sygehuset. Men de seneste år har vi haft udbrud på danske hospitaler uden kontakt til en oplagt smittekilde og vi har også haft enkelte tilfælde med CPO´er ude i samfundet. Der er ingen regionale forskelle i Danmark, vi ser CPO´er i alle områder af landet.
Er der stadig effektive behandlingsmuligheder over for CPO´erne?
Heldigvis har vi ikke set panresistente bakterier, det vil sige bakterier, der er resistente overfor samtlige antibiotika. Også bakterierne i dette udbrud har en i øvrigt forbavsende følsom profil. Men vi holder meget øje med CPO´erne, da de er de mest resistente bakterier, vi overhovedet har på sygehusene i Danmark.
Der er forskel på CPO´erne; de har alle sammen lidt forskellig resistensprofil. Det er derfor nødvendigt at undersøge hvert enkelte tilfælde i laboratoriet og finde ud af, hvad lige præcis denne bakteriestamme er følsom overfor. Det er vigtigt, at der bliver lavet resistensbestemmelse på dem alle sammen, ikke mindst fordi vi tit ser, at bakterier bærer på flere resistensgener samtidig. Dette gælder i særdeleshed for CPO´er, der ovenikøbet kan bære på flere forskellige carbapenemase-gener.
Heldigvis har vi næsten altid et skud tilbage i behandlingsbøssen, til de tilfælde hvor der faktisk opstår behandlingskrævende infektion med en CPO. Et gammelt antibiotikum som colistin, der ellers var taget ud af brug, fordi det var besværligt at håndtere og indgive, er jo kommet i brug igen, for det er de fleste CPOer ikke resistente over for.
Kommer der til at ske ændringer i den måde, vi benytter antibiotika fremover?
I flere år har vi haft meget fokus på, hvordan vi bruger antibiotika bedst muligt, og grunden til, at vi ikke ser mere resistens i Danmark er, at vi overordnet set er meget restriktive i brug af bredspektret antibiotika. Vi ved nu, at det er godt at starte smalspektret, og at det kun relativt sjældent er nødvendigt at gå mere bredspektret.
Det vigtigste for en god antibiotikapraksis er, at der tages prøver, så behandlingen kan målrettes. Inden man starter kur med antibiotika, skal der derfor tages prøver af for eksempel blod og urin og måske slim fra luftvejene for at identificere bakterien. I laboratoriet dyrkes prøverne på agarplader med påsatte små papirlapper, såkaldte disks indeholdende antibiotika. Der vil være opklaringer i bakterievæksten omkring de antibiotika, bakterien er følsom for. På baggrund af dette kan laboratoriet udarbejde anbefalinger til den behandlende læge omkring valg af antibiotikum.
Det tager typisk 1-2 døgn, før der er svar fra laboratoriet, og står man med en meget syg patient, vil det være nødvendigt at opstarte antibiotikabehandling, før svaret foreligger. Her er det vigtigt, at lægen kender til det samlede resistensniveau på hospitalet, så han eller hun på baggrund heraf og af den konkrete problemstilling kan vælge den mest passende behandling.
Antibiotic stewardship er noget, der bliver gjort meget ud af i dag. Man gennemgår resistensforekomsten på hospitaler og afdelinger og ser, hvad der gives af antibiotika til en given patientgruppe. På baggrund af dette udarbejdes der behandlingsanbefalinger til de enkelte infektionssygdomme og patientgrupper. Det er en løbende proces, som man hele tiden evaluerer på baggrund af de resistensfund, som overvågningen indsamler. Det er ikke nok bare at sætte en behandling i gang og så vente. Der skal hele tiden tages stilling, både for den enkelte patient og for gruppen af patienter, så vi rammer bakterierne bedst muligt og undgår at udvikle mere resistente bakterier.
Sundhedsstyrelsens råd til patienter, der har indtaget COP-kontamineret Dicillin kan ses her
Relaterede artikler
Tallet af patienter, som er potentielt smittet med en multiresistent bakterie efter at have indtag
Patienter, der har spist kontamineret Dicillin fra Sandoz, kan ikke få afklaret, om de er smittede
Forskere fra Hvidovre Hospital går nu i gang med at afprøve, om kapsler med afføring kan hjælpe ra
Et sted i produktionskæden hos en medicinfabrikant huserer den multiresistente bakterie Enterobact
Lørdag den 4. februar stod det klart for Statens Seruminstitut, Lægemiddelstyrelsen og forskere ve
