Studiet omfatter patienter med endetarmskræft, som endnu ikke har spredt sig til andre dele af kroppen. Patienterne har den type kræftknuder, der kaldes pMMR-tumorer, og som normalt kun har begrænset gavn af immunterapi.
pMMR betyder, at kræftcellernes system til at reparere fejl i arvematerialet fungerer. Derfor indeholder kræftcellerne som regel færre genetiske forandringer, som immunsystemet kan genkende.
I studiet sprøjter forskerne lægemidlet BT-001 direkte ind i kræftknuden. BT-001 består af en modificeret vacciniavirus, som er af samme type som den virus, der tidligere blev brugt til vaccination mod kopper.
Virusbehandlingen gives som forbehandling, hvorefter patienterne får én dosis Keytruda, også kaldet pembrolizumab. Keytruda er immunterapi, som hjælper immunsystemets celler med at opdage og angribe kræftceller.
Baggrunden for studiet er, at immunterapi har vist stor effekt hos patienter med tarmkræft af typen dMMR. Ved dMMR fungerer cellernes system til at reparere fejl i arvematerialet ikke ordentligt.
Det betyder, at der ophobes mange mutationer, det vil sige genetiske forandringer, i kræftcellerne. De mange forandringer gør det lettere for immunsystemet at opdage, at cellerne er unormale.
Patienter med pMMR-tumorer reagerer derimod betydeligt dårligere på immunterapi.
“Når dMMR-tumorer er følsomme over for immunterapi, skyldes det, at de har flere mutationer end pMMR-tumorer, hvilket gør det nemmere for immunsystemet at genkende tumoren som fremmed,” siger studiets leder Henry Smith, afdelingslæge og forskningslektor på Abdominalcenter K på Bispebjerg Hospital.
dMMR-tumorer er typisk præget af en kraftigere immunreaktion og indeholder flere immunceller end pMMR-tumorer. Immunterapien har derfor flere immunceller at aktivere i og omkring kræftknuden.
Formålet med virusbehandlingen er at fremkalde en lignende immunreaktion i pMMR-tumorerne og på den måde gøre dem mere modtagelige for immunterapi.
Virus formerer sig især i kræftceller
BT-001 bygger på en type vacciniavirus, som tidligere er blevet anvendt i vaccinationsprogrammer mod kopper. Forskerne har blandt andet valgt denne virustype, fordi der findes omfattende viden om den, og fordi den er forholdsvis nem at ændre genetisk.
Virussen er modificeret, så den især kan formere sig i kræftceller. Forskerne har fjernet nogle af de gener, som virussen normalt bruger, når den laver kopier af sig selv.
Kræftceller indeholder store mængder af bestemte enzymer, som kan hjælpe den ændrede virus med at formere sig. I raske celler er der langt mindre af disse enzymer. Derfor er det hensigten, at virussen hovedsageligt skal formere sig i kræftknuden og ikke i det raske væv.
Samtidig er der indsat gener i virussen, som får den til at danne stoffer, der aktiverer immunsystemet. Når virussen formerer sig inde i kræftcellerne, skal den således både skade cellerne direkte og udsende signaler, der tiltrækker og aktiverer immunceller.
Operationen udsættes i seks uger
Studiet inkluderer patienter med lokaliseret endetarmskræft og pMMR-tumorer, som normalt ville blive opereret uden først at få anden kræftbehandling.
I stedet får deltagerne to behandlinger med BT-001 med et par ugers mellemrum. Derefter får de én behandling med pembrolizumab.
Seks uger efter behandlingens start bliver patienterne undersøgt igen med blandt andet scanninger for at vurdere, om kræftknuden har reageret på behandlingen.
Hvis der fortsat er tegn på kræft, bliver patienten opereret som planlagt. Hvis kræftknuden ikke længere kan påvises ved undersøgelserne, kan patienten i stedet overgå til såkaldt watch and wait.
Watch and wait betyder, at patienten ikke bliver opereret med det samme, men følges tæt med regelmæssige scanninger, kikkertundersøgelser og andre kontroller. Hvis kræften senere viser sig igen, kan patienten blive tilbudt operation.
Ifølge Henry Smith kan studiet især være relevant for patienter, hvor den planlagte operation indebærer risiko for en permanent stomi. En stomi betyder, at tarmen føres ud gennem bugvæggen, så afføringen opsamles i en pose på maven.
”Der er gode data på, at man kan udskyde operation i seks uger, uden at tumoren bliver mere avanceret. Hvis det fungerer så godt, som vi håber, kan patienterne måske slippe for den større operation og den blivende stomi,” siger han.
Første undersøgelse skal vise, om behandlingen er sikker
Studiet er et fase I-studie og skal inkludere 20 patienter. Et fase I-studie er den første afprøvning af en ny behandling eller behandlingskombination på en mindre gruppe patienter.
Det vigtigste formål er at undersøge, om behandlingen er sikker, og hvilke bivirkninger den giver. Behandlingen er ikke tidligere blevet afprøvet hos patienter med lokaliseret endetarmskræft.
Patienterne bliver behandlet med to forskellige dosisniveauer. De første ti patienter får en lavere dosis BT-001, mens de næste ti får en højere dosis.
Af hensyn til sikkerheden bliver de første patienter inkluderet med god tid imellem, så forskerne kan nå at opdage eventuelle alvorlige bivirkninger, før flere patienter får behandlingen.
“Hvis rekrutteringen foregår uden problemer, vil det tage et halvt år at få de første tre patienter ind. Efter et års tid regner vi med at have ti patienter inkluderet. Jeg forventer, at det vil tage cirka to år at rekruttere de 20 patienter,” siger Henry Smith.
Kan muligvis blive begyndelsen på længere behandling
På længere sigt er målet, at behandlingen kan få kræftknuden til at forsvinde fuldstændigt hos nogle patienter, så de kan undgå operation.
Henry Smith understreger dog, at det er usikkert, om tumorerne kan nå at forsvinde i løbet af de kun seks uger, som behandlingen varer i dette første studie.
“I andre studier med forbehandling af patienter med endetarmskræft får deltagerne typisk behandling i tre til seks måneder. I studiet her er det kun seks uger. Men hvis vi kan vise, at behandlingen er sikker, kan man i fremtidige studier give gentagne behandling med immunterapi og forhåbentlig få tumoren til at svinde helt,” siger Henry Smith.
Det første studie skal derfor især vise, om behandlingsprincippet er sikkert. Hvis resultaterne er lovende, kan forskerne senere gennemføre større studier, hvor patienterne får flere behandlinger og bliver fulgt i længere tid.
Erfaringer fra patienter med kræft, der har spredt sig
Studiet bygger blandt andet på erfaringer med såkaldt onkolytisk virusterapi. Det er behandling med virus, der er ændret, så den angriber kræftceller og samtidig sætter gang i en immunreaktion mod kræften.
Behandlingsformen er blandt andet blevet undersøgt hos patienter med fremskreden modermærkekræft, hvor kræften har spredt sig til andre dele af kroppen.
I nogle studier har virusbehandlingen fået flere patienter til at reagere på immunterapi, uden at kombinationen gav flere bivirkninger end immunterapien alene. At patienterne reagerer på behandlingen betyder, at kræftknuderne bliver mindre eller forsvinder ved undersøgelserne.
”Med denne og andre vira har man vist, at man kan fordoble responsraten på immunterapi. Også hos patienter med meget svært forbehandlet sygdom,” fortæller Henry Smith.
Hvis det lykkes at gøre pMMR-tumorer følsomme over for immunterapi, kan det få stor betydning for behandlingen af endetarmskræft, vurderer han.
“Der er et stort fokus på det. Hvis man finder en strategi, der fungerer, vil få en kæmpe betydning,” siger Henry Smith.
Håber på en mildere behandling
Internationalt undersøger forskere også, om kombinationer af kemoterapi, strålebehandling og immunterapi kan få pMMR-tumorer i endetarmen til at forsvinde.
Sådanne intensive kombinationer kan dog give både alvorlige bivirkninger under behandlingen og senfølger, som viser sig eller varer ved efter behandlingen, påpeger Henry Smith.
“Vi håber, at vores behandling både er effektiv og mild; at vi kan opnå god respons og samtidig spare patienterne for en masse bivirkninger og senfølger.”
Artiklen er en omskrevet version af artiklen Virus skal gøre danske tarmkræftpatienter modtagelige for immunterapi på Hæmatologisk Tidsskrift
