De to lægemidler daraxonrasib og zoldonrasib rammer et signalstof kaldet RAS, som spiller en central rolle for kræftcellernes vækst. I studierne blev lægemidlerne enten kombineret med kemoterapi eller med hinanden.
Resultaterne stammer fra et fase I-studie og et fase I/II-studie, som blev præsenteret på den europæiske kræftkongres ESMO GI 2026. Fase I- og fase II-studier er tidlige undersøgelser, som især skal vise, om en behandling er sikker, hvilken dosis der bør anvendes, og om der er tegn på effekt.
I det ene studie blev zoldonrasib givet sammen med kemoterapi som den første behandling til patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen. Metastatisk betyder, at kræften har spredt sig til andre steder i kroppen.
I det andet studie blev zoldonrasib kombineret med daraxonrasib hos patienter, der allerede havde fået mindst én tidligere behandling.
Alle patienterne havde en bestemt forandring i KRAS-genet, som kaldes G12D. Genforandringen får RAS-proteinet til at sende vedvarende vækstsignaler til kræftcellerne.
Zoldonrasib er udviklet til specifikt at ramme RAS-proteiner med G12D-forandringen, når proteinet er aktivt. Daraxonrasib kan hæmme flere forskellige former for aktivt RAS.
Daraxonrasib vakte stor opmærksomhed på den nyligt afholdte amerikanske kræftkongres ASCO. Her viste fase III-studiet RASolute-302, at patienter, som fik daraxonrasib efter deres første behandling, levede i median 13,2 måneder. Til sammenligning var medianoverlevelsen 6,7 måneder blandt patienter, der fik kemoterapi. Medianen betyder, at halvdelen af patienterne levede længere, mens den anden halvdel levede kortere.
Kræften skrumpede hos op mod otte ud af ti
I førstelinjestudiet fik patienter med RAS G12D-muteret kræft i bugspytkirtlen zoldonrasib sammen med en af to former for kemoterapi.
Den ene behandling var modificeret FOLFIRINOX, som er en kombination af flere forskellige typer kemoterapi. Den anden var en kombination af kemoterapierne gemcitabin og nab-paclitaxel. Begge behandlinger anvendes allerede som standardbehandling til patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet for sygdommen.
På tidspunktet for den foreløbige opgørelse havde 41 patienter fået zoldonrasib sammen med modificeret FOLFIRINOX. Patienterne var blevet fulgt i median 4,4 måneder.
Yderligere 40 patienter havde fået zoldonrasib sammen med gemcitabin og nab-paclitaxel og var blevet fulgt i median 4,9 måneder.
Blandt patienterne, der fik zoldonrasib og modificeret FOLFIRINOX, skrumpede kræftknuderne hos 82 procent. Hos 96 procent skrumpede kræften eller holdt som minimum op med at vokse. Det kaldes sygdomskontrol.
Blandt patienterne, der fik zoldonrasib sammen med gemcitabin og nab-paclitaxel, skrumpede kræften hos 61 procent, mens 90 procent opnåede sygdomskontrol.
”Det er nogle meget flotte resultater, som tyder på, at der er en klar additiv effekt ved at lægge zoldonrasib oven i kemoterapi. Men vi skal huske på, at det er meget tidlige data, og vi mangler stadig overlevelsesdata,” siger Inna Chen, overlæge og leder af Videnscenter for Medicinsk Behandling af Kræft i Bugspytkirtlen på Afdeling for Kræftbehandling, Herlev og Gentofte Hospital.
Med en additiv effekt mener hun, at virkningen af zoldonrasib ser ud til at komme oven i den virkning, patienterne får af kemoterapien.
Til sammenligning får højst omkring hver tredje patient normalt en målbar skrumpning af kræften ved behandling med FOLFIRINOX eller gemcitabin og nab-paclitaxel alene.
At responsen var højere med FOLFIRINOX end med gemcitabin og nab-paclitaxel, kan ifølge Inna Chen blandt andet skyldes forskelle mellem de patienter, som tilbydes de to behandlinger.
“FOLFIRINOX er en hårdere behandling end gemcitabin/nab-paclitaxel, derfor vælger vi den kun til patienter, som er virkelig fit for fight og måske mindre sygdomsprægede eller mindre symptomatiske. Det kan være en del af forklaringen på, at responsraten er højere med FOLFIRINOX,” siger hun.
Udtrykket ”fit for fight” betyder her, at patienterne er i forholdsvis god fysisk form og vurderes at kunne tåle en mere belastende behandling.
De fleste alvorlige bivirkninger kunne knyttes til kemoterapien
Blandt patienterne, der fik zoldonrasib og modificeret FOLFIRINOX, var de hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger diarré, kvalme, træthed og opkastning.
Hos 49 procent faldt antallet af neutrofile blodlegemer. Neutrofile er en type hvide blodlegemer, som beskytter kroppen mod især bakterielle infektioner. Et kraftigt fald kan derfor øge risikoen for infektioner.
Blandt patienterne, der fik zoldonrasib sammen med gemcitabin og nab-paclitaxel, var de hyppigste bivirkninger træthed, kvalme, fald i antallet af neutrofile blodlegemer og blodmangel.
Alvorlige eller meget alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger forekom hos 61 procent af patienterne, der fik modificeret FOLFIRINOX, og hos 80 procent af dem, der fik gemcitabin og nab-paclitaxel.
“Når vi ser på grad 3-behandlingsrelaterede bivirkninger, ser det acceptabelt ud. Det er ikke mere, end vi plejer at se med kemoterapi, og de fleste bivirkninger ser ud til at være tydeligt kemorelaterede,” siger Inna Chen.
Grad 3-bivirkninger er alvorlige bivirkninger, som ofte kræver behandling eller indlæggelse, men som ikke umiddelbart er livstruende.
To RAS-hæmmere gav høj respons efter tidligere behandling
Det andet studie undersøgte kombinationen af zoldonrasib og daraxonrasib hos patienter, der allerede havde modtaget mindst én behandling for metastatisk kræft i bugspytkirtlen.
Formålet med at kombinere de to lægemidler er at hæmme RAS-signalvejen kraftigere. Forskerne håber, at det både kan få kræften til at skrumpe mere og forsinke det tidspunkt, hvor kræftcellerne bliver modstandsdygtige over for behandlingen.
I alt 60 patienter havde fået kombinationen. Halvdelen fik den som deres anden behandling, mens den anden halvdel allerede havde fået mindst to tidligere behandlinger. Patienterne var blevet fulgt i median 12,2 måneder.
Blandt de 30 patienter, der fik behandlingen i anden linje, skrumpede kræften hos 50 procent. På grund af det lave antal patienter er der betydelig statistisk usikkerhed om tallet. Forskerne vurderede, at den reelle responsrate med 95 procents sikkerhed lå mellem 31 og 69 procent.
I alt 97 procent af patienterne i anden linje opnåede sygdomskontrol. Efter seks måneder var 71 procent fortsat i live, uden at sygdommen var blevet værre, og 89 procent var i live.
Blandt patienterne, der fik kombinationen som deres tredje eller en senere behandling, skrumpede kræften hos 47 procent, mens 90 procent opnåede sygdomskontrol.
Efter seks måneder var 59 procent i live, uden at sygdommen var blevet værre, og 82 procent var fortsat i live.
Til sammenligning skrumpede kræften kun hos omkring ti procent af patienterne ved den nuværende standardkemoterapi i anden linje. I fase III-studiet RASolute-302 steg andelen til godt 30 procent med daraxonrasib alene. I det nye studie nåede den op på 50 procent, da daraxonrasib blev kombineret med zoldonrasib.
“Det er virkelig godt inden for denne kræfttype. Når firmaer spørger os, hvad de skal gå efter i tidlige studier for at kunne overbevise os, plejer vi at sige, at en responsrate på 30 procent er fornuftig. Her er vi helt oppe på 50 procent,” siger Inna Chen.
De tidlige tal peger mod længere overlevelse
Patienter, der får standardkemoterapi efter den første behandling, lever typisk i median omkring seks måneder.
Forskerne har endnu ikke oplyst medianoverlevelsen blandt patienterne, der fik zoldonrasib og daraxonrasib. Efter seks måneder var 89 procent af patienterne i anden linje dog fortsat i live.
“Med kemoterapi er 50 procent af patienterne døde inden for et halvt år. I studiet her er OS-raten 89 procent efter et halvt år – en forbedring på næsten 40 procentpoint. Det er meget flot og tyder på en klar forbedring, men vi mangler stadig data for median OS, så vi ved endnu ikke, hvor langt patienterne reelt lever,” siger hun.
OS er en forkortelse for samlet overlevelse og angiver, hvor stor en del af patienterne der fortsat er i live på et bestemt tidspunkt.
Resultaterne kan ikke sammenlignes direkte med tidligere studier, fordi der kan være forskelle på patienternes helbred, sygdom og tidligere behandlinger. Et endeligt svar kræver derfor større studier, hvor patienterne fordeles tilfældigt mellem den nye behandling og den nuværende standardbehandling.
Kombinationen gav ikke flere alvorlige bivirkninger
Den hyppigste bivirkning ved kombinationen af zoldonrasib og daraxonrasib var hududslæt, som forekom hos 90 procent af patienterne.
Andre hyppige bivirkninger var diarré, kvalme, træthed, opkastning og betændelse eller sår i mundens slimhinder.
Alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger blev registreret hos 35 procent af patienterne. De hyppigste var alvorligt udslæt, som forekom hos 12 procent, og blodmangel, som forekom hos ti procent.
Der blev ikke registreret livstruende bivirkninger af grad 4. Én patient døde dog af en tarmperforation, som blev vurderet til at være forårsaget af behandlingen. En tarmperforation er et hul i tarmvæggen, som kan føre til en alvorlig infektion i bughulen.
Én patient stoppede med zoldonrasib, og tre patienter stoppede med daraxonrasib på grund af bivirkninger.
“Sikkerhedsmæssigt ser det ikke ud til, at behandlingen bliver mindre sikker eller mere toksisk, når man kombinerer de to lægemidler. I RASolute 302 var andelen med grad 3 eller højere bivirkninger 44 procent, og her er den 35 procent,” siger Inna Chen.
Større studier skal afgøre effekten
Resultaterne fra de to tidlige studier har ført til, at forskerne nu har iværksat de større fase III-studier RASolute-305 og RASolute-309.
I RASolute-305 får tidligere ubehandlede patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen og en KRAS G12D-mutation enten zoldonrasib sammen med kemoterapi eller den samme kemoterapi sammen med placebo. Placebo er en behandling uden det aktive forsøgsstof og anvendes for at kunne afgøre, om zoldonrasib giver en reel ekstra effekt.
Lægerne kan vælge mellem gemcitabin og nab-paclitaxel eller modificeret FOLFIRINOX som kemoterapi.
RASolute-309 undersøger kombinationen af zoldonrasib og daraxonrasib som anden behandling. Kombinationen bliver sammenlignet direkte med den kemoterapi, patienterne normalt ville få på dette tidspunkt i sygdomsforløbet.
Herlev og Gentofte Hospital deltager i de to studier samt i studierne RASolute-303 og DAWN-303. Rekrutteringen af patienter forventes at begynde i efteråret.
Artiklen er en omskrevet version af artiklen RAS-hæmmere imponerer igen ved metastatisk pancreascancer på Hæmatologisk Tidsskrift
