Kontroversiel godkendelse af Alzheimer-middel har givet ballade hele sommeren
Det FDA-godkendte lægemiddel for Alzheimers sygdom, Aduhelm (aducanumab), er fra start blevet stærkt omdiskuteret blandt eksperter i USA, og samtidig har den kontroversielle godkendelse sat fart på udvikling af flere andre præparater af samme type.
Flere virksomheder - inklusiv firmaet bag Aduhelm selv, Biogen - forbereder lige nu ansøgninger om godkendelse af nye præparater, men danske eksperter vil have et skarpt øje på balancen mellem effekt og bivirkninger.
Da Biogen 7. juni i år fik den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA’s godkendelse af Aduhelm (aducanumab), var det første gang i løbet af 18 år, at et nyt Alzheimerspræparat opnåede FDA-godkendelse.
"En rigtig god nyhed,” lød det fra den danske Alzheimerforening ved FDA’s godkendelse af antistoffet, som er målrettet mod beta-amyloid, et af de proteiner, der akkumuleres i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom.
FDA godkendte imidlertid Aduhelm på trods af, at instansens rådgivende komite anbefalede at afvise ansøgningen. 10 ud af 11 medlemmer af komiteen vendte gentagne gange tomlen ned overfor præparatet, da de ikke fandt det bevist, at aducanumab var effektiv som behandling af Alzheimers. En række medlemmer har efterfølgende forladt komiteen som direkte konsekvens af godkendelsen.
FDA gav Biogen en såkaldt accelereret godkendelse, som kan gives til alvorlige eller livstruende sygdomme, hvis en ny medicin vurderes til måske at have en bedre terapeutisk effekt end allerede eksisterende behandlinger - også selv om der fortsat kan herske usikkerhed om præparatets kliniske fordele. Og tilsyneladende også selv om 40 procent af patienterne i Biogens to forsøg med Aduhelm blev ramt af blødninger og hævelser i hjernen, mens seks procent patienter droppede helt ud på grund af alvorlige skader herfra.
Direktør for Alzheimerforeningen, Nis Peter Nissen, glæder sig dig stadig over godkendelsen og er tryg ved, at de europæiske lægemiddelmyndigheder vil foretage til grundig vurdering af Aduhelm.
”Vi har jo ventet i mange år på gennembrud inden for behandling af Alzheimers sygdom, men vi har også tillid til, at EMA nøje vil vurdere balancen mellem mulig positiv gavn og bivirkninger, og hvis bivirkningerne overstiger den gavnlige effekt, vil det ikke blive godkendt, og det bør det bestemt heller ikke,” siger Nis Peter Nissen, der har fulgt den amerikanske debat sommeren igennem.
Professor og overlæge, Nationalt Center for Demens, Steen Gregers Hasselbalch, der også nøje følger slaget om aducanumab, siger herom:
”Det er klart, at det vækker opsigt, når en tredjedel af FDA’s panel går i protest. Der kan være flere bagvedliggende grunde til, at de går, men det er meget estimerede læger og heriblandt USA’s nok mest anerkendte ekspert i Alzheimers sygdom, der protesterer mod anerkendelsen af aducanumab. Prisen på 55.000 dollars alene for medicinen er en betragtelig sum og indbefatter ikke omkostninger til forundersøgelser, injektion på hospital og kontrol og opfølgning,” forklarer Hasselbalch.
Godkendelsen skal undersøges
Siden FDA’s godkendelse har præparatet da også mestendels været mødt af kontroverser og kritik i USA. Fungerende chef for FDA, Janet Woodcock, anmodede i starten af august om en officiel undersøgelse af FDA’s særlige accelererede proces frem til godkendelsen af Aduhelm efter, at krtikere har beskyldt FDA for at have haft et for nært forhold til Biogen under hele forløbet. Ligesom højt estimerede neurologer, og en række af de mest anerkendte hospitaler som for eksempel Cleveland Clinic, Mayo Clinic og Mount Sinai Hospital har meddelt, at man ikke vil tilbyde sine patienter Aduhelm.
Senest har The Department of Veterans Affairs netop meddelt, at man generelt ikke vil dække udgifter til Aduhelm for sine cirka ni millioner medlemmer, da man finder præparatet for lidt effektivt, for dyrt og for bivirkningstungt. Hertil kommer, at USA’s offentlige sygeforsikringsordning for ældre og handicappede, Medicare, som kan blive afgørende for præparatets fremtid, fortsat overvejer, om man vil dække udgifter til præparatet, mens andre forsikringsselskaber som for eksempel Harvard Pilgrim Health Care and Tufts Health Plan i stedet truer med boykot, hvis ikke prisen sættes radikalt ned.
Selv kalder Biogen den amerikanske kritik et udtryk for ’misinformation’, mens Reuters analytikere har vurderet Aduhelm til at ville kunne indbringe 27 milliarder kroner i årlig omsætning inden for få år efter godkendelsen.
Skærpet opmærksomhed i Europa
FDA’s godkendelse har også delt vandene blandt eksperterne uden for USA's grænser. For eksempel har den europæiske sammenslutning af ekspertisecentre inden for Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme (EADC) ifølge medlem af EADC’s bestyrelse, og centerleder for Nationalt Videnscenter for Demens, Gunhild Waldemar, opfordret til mere viden og skærpet opmærksomhed:
”Selv om vi alle håber, at dette er begyndelsen til en ny tid inden for behandlingen af Alzheimers sygdom, så er der grund til at se meget grundigt på balancen mellem mulig virkning på den ene side og bivirkninger og omkostninger på den anden side. Det skal særligt ses i lyset af, at mennesker med demens er en meget sårbar gruppe patienter. Det bliver også i den forbindelse vigtigt at inddrage synspunkter og erfaringer fra patienter og pårørende,” siger hun.
Især den mangelfulde evidens for den kliniske betydning af reduktion af amyloid i hjernen bekymrer EADC. Behandling med aducanumab bygger nemlig på hypotesen om, at fjernelse af amyloidaflejringer, en type plak, fra hjernen hos patienter i de tidlige stadier af sygdommen, kan udskyde patienternes symptomerne, som inkluderer hukommelsestab, sprogtab og manglende evne til at tage hånd om sig selv i hverdagen. En teori som nogle eksperter tvivler på, efter at andre og tidligere kliniske forsøg ikke er lykkedes med at påvise, at reduktion af amyloid har medført kognitive fordele eller forbedring af symptomer.
Sommerens kritik kommer således ikke bag på Nis Peter Nissen, der finder den næsten forudsigelig:
”Der har jo længe været debat om, hvorvidt teorien om, at fjernelse af amyloid i hjernen bremser Alzheimers sygdom, holder. Og vi hilser den nye debat velkommen, for forskning drives frem af uenighed. Men det er da også klart, at accelereret godkendelse ikke bør kunne bruges som backup, når de kliniske data ikke er tilstrækkelige til at opnå en almindelig godkendelse, som nogle af kritikerne jo mener er sket i denne sag.”
Steen Hasselbach er enig i, at evidensen for, at Aduhelm kan gøre en positiv forskel for patienterne, er spinkel. Hans vurdering er dog, at præparatet, kontroverserne til trods, vil kunne være til gavn for visse patienter med Alzheimers sygdom:
”Forudsat at aducanumab bliver godkendt af EMA i Europa og senere af Medicinrådet herhjemme vil der være en ret stor gruppe patienter, der vil opfylde kriterierne for behandling, nemlig de patienter, som er i et meget tidligt stadie, og for hvem det vil give mening at fjerne noget protein. Nogle af disse patienter vil givetvis kunne få hjælp for en tid. Enten med stoffet alene eller måske i kombinationsbehandlinger,” siger Hasselbalch, der håber, at se supplerende data i de kommende år, som kan underbygge effekten af behandlingen.”
Tidlig indsats er ifølge Nis Peter Nissen et nøgleord i denne sag:
”Hvis præparatet udøver en markant forbedring for mennesker i det tidlige stadie, så er det jo endnu vigtigere, at vi får styrket den tidlige opsporing.,” opfordrer han.
Flere produkter på vej
Det er måske ikke kun Aduhelm, der snart vil kunne bremse udvikling af demens i tidlige stadier. FDA’s blåstempling af teorien om, at reduktion af amyloid i hjernen kan sinke sygdomsprocesserne, har åbnet bredt for lægemidler mod Alzheimers sygdom, der kan påvise reduktion i amyloid. Resultatet er, at en række virksomheder nu presser på for en hurtig godkendelse, så de kan blive leverandøren af det næste lægemiddel, der skal følge i Aduhelms fodspor.
Blandt de første, der meldte sig, var Biogen selv. Sammen med selskabets partner, Eisai, ønsker virksomheden at opnå endnu en accelereret godkendelse for antistofbehandlingen BAN2401, lecanemab mod Alzheimers sygdom.
Herudover er to andre monoklonale antistofbehandlinger, der ligner aducanumab i deres amyloidmål, nemlig donanemab fra Eli Lilly og gantenerumab fra Roche, som alle lige nu er i fase III-forsøg. Og den 24. juni i år, kun godt to uger efter tilladelsen til Biogen for Aduhelm, meddelte FDA, at den havde givet breakthrough therapy designation til donanemab og lecanemab. En betegnelse, som gør det muligt at fremskynde udviklingsfaser og godkendelsesprocedurer ved alvorlige eller livstruende tilstande. Producenten af donanemab Eli Lilly meddelte efterfølgende, at virksomheden har til hensigt at ansøge om fremskyndet godkendelse senere i 2021.
Fælles for de tre nye kandidater er således ifølge Steen Hasselbalch, at de fungerer på samme måde som aducanumab og i øvrigt synes at have samme bivirkningsprofil:
”I og med at lecanemab og, donanemab har fået FDA’s breakthrough godkendelse, går de jo ind i et hurtigt FDA-godkendelsesforløb. Præparaterne går alle ned af samme vej som aducanumab, og jeg synes faktisk, at det er problematisk, hvis de bliver godkendt, hvis de bare er én medicin mere af samme slags, så længe at der er usikkerhed om, hvorvidt fjernelse af amyloid forsinker udviklingen af demenssymptomer."
Også Nis Peter Nissen ville gerne se en anden type præparater godkendt:
”Vi håber meget, at der vil komme præparater, som arbejder på andre måder på markedet. Lige nu har vi en sygdom, der ikke kan kureres, og vi håber på at få en kur i fremtiden. Men når det er sagt, så er vores hovedfokus på de mennesker, som i dag er syge, og vi håber derfor meget på, at aducanumab vil vise sig at kunne blive til gavn for nogen af vores patienter.”
Fakta om godkendelsen
Aducanumab har harft en usædvanlig vej til godkendelse. I marts 2019 stoppede Biogen to fase III -forsøg med lægemiddelkandidaten efter, at en interim analyse viste, at det var usandsynligt, at aducanumab ville forbedre kognition for mennesker med mild Alzheimers.
Men da Biogen revurderede data og herefter nåede frem til, at en delmængde af forsøgspersonerne kunne have haft gavn af behandlingen, ændrede virksomheden kurs og ansøgte i 2020 FDA om godkendelse.
Accelereret godkendelse bruges til tidlig godkendelse af lægemidler, der er tiltænkt alvorlige eller livstruende tilstande.
For accelereret godkendelse behøver man ikke at påvise effekt af lægemidlet. Man behøver kun at påvise, hvad der kaldes for intermediate clinical endpoint.
I forhold til Alzheimers sygdom besluttede FDA, at intermediate clinical endpoint var fjernelse af amyloidplak i hjernen.
Alle tidligere præparater, der i kliniske forsøg har vist sig at reducere amyloid-plakker i hjernen, har hidtil ikke vist effektivitet med hensyn til at reducere faldet i kognitiv og adfærdsmæssig funktion hos patienter, hvilket har fået mange forskere til at sætte spørgsmålstegn ved amyloidhypotesen.
I dette tilfælde konkluderede FDA dog, at "denne reduktion i plak med rimelighed og sandsynlighed vil resultere i klinisk fordel."
Selv om Biogens data kun har vist klinisk fordel i ét studie og ingen fordele i et andet studie, håber FDA, at behandlingerne i et studie med et større antal mennesker vil vise en tydligere effekt.
Relaterede artikler
