Nye anbefalinger sikrer gevaldigt løft i behandlingen af sjælden lymfekræft

ARTIKLEN KORT:

• Medicinrådet har sagt ja til nye behandlinger mod mantlecellelymfom, som især forbedrer behandlingen for yngre patienter.

• En målrettet tabletbehandling kan nu erstatte stamcelletransplantation for mange patienter og give færre alvorlige bivirkninger.

• Samtidig har Medicinrådet sagt nej til en avanceret CAR-T-behandling, primært på grund af prisen, selv om den viser markant bedre overlevelse.

Der var hele fire behandlinger til mantlecellelymfom (MCL) på dagsordenen ved seneste Medicinrådsmøde. To fik ja og to fik nej. Udfaldet vil ændre behandlingssituationen, og sikre et gevaldigt løft for især de yngre, transplantationsegnede patienter, siger overlæge Hans Bentzen. Efter de nye anbefalinger ligner den danske behandlingssituation i langt højere grad den praksis, der anbefales i de europæiske guidelines.

Mantlecellelymfom er en sjælden og ofte aggressiv form for lymfekræft, som opstår i immunsystemets lymfeknuder. Sygdommen rammer typisk ældre, men også yngre patienter kan blive ramt, og behandlingen har traditionelt været hård og forbundet med betydelige bivirkninger. Netop derfor har læger i flere år efterspurgt mere skånsomme og målrettede behandlingsmuligheder, som kan forbedre overlevelsen uden at belaste patienterne unødigt.

De fire behandlinger, som Medicinrådet tog stilling til på mødet, er alle nævnt i de nyeste faglige retningslinjer for MCL, der blev opdateret i december sidste år. Det drejer sig altså om behandlinger, som allerede i faglige kredse vurderes som relevante for patienterne, fordi de enten kan forlænge livet, give længere tid, før sygdommen forværres, eller reducere alvorlige bivirkninger.

Et af de vigtigste ja’er fra Medicinrådet gælder det såkaldte TRIANGLE-regime. Det bygger på resultater fra et stort internationalt studie, hvor yngre patienter med MCL – typisk under 66 år – har fået en mere målrettet behandling i stedet for den meget hårde standardbehandling med højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation. Autolog stamcelletransplantation betyder, at patientens egne stamceller bruges til at genopbygge knoglemarven efter intensiv kemoterapi, men behandlingen er forbundet med alvorlige bivirkninger og langvarig belastning af kroppen.

I TRIANGLE-studiet fik patienterne i stedet en kombination af kemoterapi og immunterapi samt lægemidlet ibrutinib. Ibrutinib er en såkaldt BTK-hæmmer, en målrettet tabletbehandling, der blokerer et signal i kræftcellerne og dermed hæmmer sygdommens vækst. Studiet viste, at patienterne både levede længere og havde færre alvorlige bivirkninger sammenlignet med behandlingsforløb, der indeholdt stamcelletransplantation.

”Behandlingerne har vist sig enten at øge den samlede overlevelse, sikre patienterne længere tid til næste behandling eller reducere toksicitet. Det er helt essentielt, når vi vurderer nye behandlingers potentiale, og vi ved desuden fra undersøgelser, at det også er forhold, der afspejler patienternes præferencer og håb for deres behandlingsforløb. Så det er godt, at Medicinrådet har åbnet op for, at vi kan ibrugtage to ud af de fire behandlinger, der lå til vurdering – især TRIANGLE-regimet har stået højt på ønskelisten længe,” siger Hans Bentzen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital samt forperson for MCL-udvalget under Dansk Lymfom Gruppe (DLG). 

Ifølge Hans Bentzen betyder anbefalingen et markant skifte i behandlingen af yngre patienter med mantlecellelymfom. Hvor højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation tidligere har været en fast del af standardbehandlingen for de mest robuste patienter, åbner den nye anbefaling for, at mange i stedet kan behandles med tabletbehandling.

”Det er et gevaldigt løft, at vi nu kan give de yngre patienter en tablet (ibrutinib red.), som forbedrer deres overlevelse, og som gør, at de kan undgå transplantation. Autolog transplantation er associeret med alvorlige bivirkninger, for eksempel risikerer patienterne at udvikle leukæmi. Så vi er rigtig glade for at kunne udfase transplantationen for alle de patienter, som tåler behandling med BTK-hæmmer. Det er en klar forbedring for både patienter med lav- og højrisikosygdom,” siger Hans Bentzen. 

Med Medicinrådets anbefaling kan behandlingen nu tilbydes som et ensartet standardtilbud på tværs af landet. Hidtil har afdelingerne været nødt til at søge særlige tilladelser i de regionale lægemiddelkomitéer, hver gang en patient blev vurderet egnet til behandlingen.

”Med den nye anbefaling fra Medicinrådet er vi sikret, at alle relevante patienter får samme standardtilbud uanset, hvilken region de tilhører. At behandlingen ikke længere er dikteret af, hvor i landet patienterne bor, er rigtig positivt,” siger Hans Bentzen.

Der er dog fortsat grupper af patienter, hvor lægerne endnu ikke med sikkerhed ved, om den nye behandling helt kan erstatte den tidligere standard med stamcelletransplantation. Det gælder især patienter med særligt aggressiv sygdom, blandt andet hvor kræftcellerne deler sig meget hurtigt, eller hvor der er bestemte genetiske forandringer i kræften. Her mangler der fortsat endelig dokumentation for, hvilken behandling der giver det bedste resultat.

”Der er fortsat visse undergrupper af patienter, hvor vi endnu ikke er afklarede. Internationalt er det blevet drøftet, om højrisikopatienter med en høj proliferationsrate eller TP53-muteret sygdom fortsat vil vinde mest ved at blive transplanteret. Men vi mangler fortsat at få den endelige dokumentation,” siger Hans Bentzen.

Selvom TRIANGLE-regimet først nu er blevet anbefalet som standardbehandling, har flere hæmatologiske afdelinger allerede haft erfaring med behandlingen. Kort tid efter, at de første resultater fra TRIANGLE-studiet blev offentliggjort i 2024, søgte MCL-udvalget om lov til at etablere en national behandlingsprotokol. Den ansøgning blev dog afvist, fordi behandlingen endnu ikke var vurderet af Medicinrådet.

Afslaget betød, at afdelingerne i stedet måtte søge om individuelle tilladelser i de regionale lægemiddelkomitéer, hver gang de havde en patient, som de vurderede kunne have gavn af behandlingen. Det har skabt forskelle i adgangen til behandling rundt om i landet.

Med Medicinrådets nye anbefaling er situationen ændret. Behandlingen bliver nu et fast standardtilbud, som kan bruges uden særskilte tilladelser, og dermed får alle relevante patienter samme adgang uanset bopæl.

Et skuffende afslag

Medicinrådet tog på samme møde også stilling til en anden førstelinjebehandling, som var målrettet ældre patienter med mantlecellelymfom. Det drejede sig om behandlingen med acalabrutinib i kombination med kemoterapi og immunterapi hos patienter på 65 år og derover.

Behandlingen er undersøgt i et stort internationalt studie, hvor man så, at patienterne i gennemsnit fik længere tid, før sygdommen forværredes, sammenlignet med den hidtidige standardbehandling. Der blev dog ikke påvist, at patienterne samlet set levede længere. Medicinrådet lagde afgørende vægt på den manglende dokumentation for forlænget overlevelse og valgte derfor at afvise behandlingen.

Ifølge Hans Bentzen er konklusionen ikke uventet, men den er alligevel skuffende, fordi netop ældre patienter med mere aggressiv sygdom har få effektive behandlingsmuligheder.

”Vi ved, at ældre patienter med højrisikosygdom, ikke har særlig god effekt af de eksisterende standardtilbud: Targeteret behandling har ikke videre god effekt alene, og det har R-benda heller ikke. Så for de patienter, ville det være en fordel at kunne lægge en targeteret behandling oveni R-benda for at løfte effekten. Det kan godt være, at vi ikke vinder noget videre på overlevelsen, men vi kan skyde tiden til progression. Og det er super relevant – især fordi vi har begrænsede muligheder for at tilbyde effektiv behandling i de sene linjer,” siger Hans Bentzen.

Han peger samtidig på, at behandlingen ikke er tidsbegrænset, hvilket betyder, at patienterne skal være i behandling så længe, sygdommen holdes i ro. Det øger risikoen for bivirkninger og trækker ned i den samlede vurdering.

Satser på en omgørelse

Når sygdommen vender tilbage hos patienter med mantlecellelymfom, eller hvis den holder op med at reagere på behandling, har Medicinrådet også taget stilling til to forskellige behandlinger.

Den ene er acalabrutinib givet alene som tabletbehandling. Acalabrutinib er en såkaldt BTK-hæmmer, en målrettet kræftmedicin, som blokerer et signal, kræftcellerne bruger til at overleve. Behandlingen er undersøgt i et studie med patienter, hvor mange havde en alvorlig sygdom og dårlige udsigter. Studiet havde ikke en direkte sammenligningsgruppe, men viste, at en stor del af patienterne fik effekt af behandlingen, og at bivirkningerne generelt var acceptable.

Den anden behandling, som Medicinrådet vurderede, var CAR-T-behandlingen Tecartus, også kaldet brexu-cel. CAR-T er en avanceret behandling, hvor patientens egne immunceller udtages, genetisk ændres og gives tilbage for målrettet at angribe kræftcellerne. Brexu-cel er undersøgt i et internationalt studie med patienter, som allerede havde fået tilbagefald efter både kemoterapi, immunterapi og behandling med en BTK-hæmmer. Efter fem års opfølgning så man fortsat langvarige behandlingseffekter og en høj samlet overlevelse, altså at mange patienter levede markant længere.

På mødet anbefalede Medicinrådet acalabrutinib som standardbehandling ved tilbagefald, mens brexu-cel blev afvist.

”Vi har længe vidst, at acalabrutinib og ibrutinib, som er den nuværende standard, er stort set lige effektive. De to BTK-hæmmere er således også ligestillede i vores guidelines. Det er rigtig fint, at vi nu kan skifte frit i mellem de to lægemidler – det kan blive relevant, hvis en patient for eksempel får uacceptable bivirkninger til ibrutinib. Ellers som førstevalg hos patienter med hjertekomplikationer,” siger Hans Bentzen.

Brexu-cel er allerede godkendt af det europæiske lægemiddelagentur EMA til behandling af patienter med mantlecellelymfom i tredje behandlingslinje og senere, altså hos patienter som har fået flere tidligere behandlinger uden varig effekt. Behandlingen har også i flere år været godkendt i Sverige og er for nylig blevet tilgængelig i Norge. Det er en meget dyr behandling, og Hans Bentzen havde allerede inden mødet en forventning om, at prisen kunne blive en afgørende barriere.

”Brexu-cel er en super effektiv behandling, som har vist sig at kunne forlænge patienternes overlevelse meget markant i de sene linjer sammenlignet med standard of care. Det er tydeligt, at det er prisen, som har stået i vejen for en anbefaling. Medicinrådet har opfordret firmaet til at vende tilbage med en ny pris eller en bedre aftale. Det håber jeg, at de gør. Det er en behandling, de har fundet ud af at implementere i vores nabolande, så det må også kunne lade sig gøre herhjemme,” siger Hans Bentzen.

I Medicinrådets sundhedsøkonomiske analyse fremgår det, at patienter, som får brexu-cel, i gennemsnit får tillagt 4,51 leveår, mens patienter, der får den nuværende standardbehandling, i gennemsnit får tillagt 1,93 leveår. Hans Bentzen vurderer, at overlevelsen ved standardbehandling i praksis er endnu lavere under danske forhold.

”Patienter med tilbagefald efter BTK-hæmmerbehandling har generelt en rigtig dårlig prognose, så for disse patienter har det høj prioritet at få adgang til brexu-cel. For nu må vi gøre, hvad vi kan for at få patienterne inkluderet i relevante protokoller og så ellers håbe, at beslutningen bliver omgjort.”

Brexu-cel har også været vurderet til voksne patienter med tilbagefald eller behandlingsresistent B-celle akut lymfatisk leukæmi, en hurtigt udviklende form for blodkræft. Her fik behandlingen afslag i september 2025. Medicinrådet opfordrede i den forbindelse firmaet til at vende tilbage med en ny pris eller en bedre prisaftale. Det er siden sket, men da behandlingen blev revurderet på det seneste møde, valgte rådet at fastholde afslaget.

Artiklen er en omskrevet version af artiklen Nye anbefalinger sikrer gevaldigt løft i behandlingen af MCL - især for yngre patienter på Hæmatologisk Tidsskrift

Derfor anbefaler Medicinrådet:

Ibrutinib i kombination med alternerende R-CHOP og R-DHAP efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib monoterapi til patienter med MCL, der er egnede til autolog stamcelletransplantation og i god almen tilstand (performancestatus 0-1).

Ibrutinib plus alternerende R-CHOP og R-DHAP efterfulgt af ibrutinib monoterapi har i de tre-armede fase III-studie TRIANGLE vist sig at forlænge PFS og OS. Der er dog usikkerhed om effekten på OS på længere sigt, da patienterne i TRIANGLE er fulgt i forholdsvis kort tid. Ibrutinib er forbundet med mindre risiko for senfølger end den nuværende standardbehandling (autolog stamcelletransplantation). Ibrutinib kan give bivirkninger såsom infektioner, atrieflimren og forhøjet blodtryk, men sammenlignet med bivirkningerne ved en autolog stamcelletransplantation er disse mindre belastende. Ibrutinib er dyrere end den nuværende standard, men meromkostningerne vurderes at være acceptable i forhold til effekten.

Medicinrådets udregninger viser, at behandlingen med ibrutinib vil medføre en meromkostning på omkring 1.090.000 kr. per patient for et gennemsnitligt behandlingsforløb på knap to år. Beregningerne er baseret på officielle listepriser. Der er forhandlet en fortrolig rabat. I den sundhedsøkonomisk analyse estimeres det, at behandlingen kan give en sundhedsgevinst på cirka 2,3 QALY og cirka 2,8 ekstra leveår.

Læs Medicinrådets vurdering her.  

Acalabrutinib til patienter med relaps eller refraktært MCL, som ikke tidligere har fået behandling med en BTK-hæmmer.

Acalabrutinib er undersøgt i fase II-studiet LY-004, hvor behandlingen har vist høje effektrater og acceptabel sikkerhedsprofil. Medicinrådet vurderer, at acalabrutinib har sammenlignelig effekt og bivirkninger som den eksisterende standardbehandling med ibrutinib, hvorfor acalabrutinib bør ses som ligestillet med ibrutinib. Der er heller ikke dokumenteret forskel i livskvalitet. Datagrundlaget bygger på en indirekte sammenligning, og er derfor usikker. Regionerne opfordres til at anvende den af de to behandlinger, der er forbundet med færrest omkostninger hos størstedelen af patienterne. Acalabrutinib kan være et mere hensigtsmæssigt valg end ibrutinib til patienter med blandt andet hjertesygdom.

Behandling med acalabrutinib medfører udgifter på cirka 500.000 kr. for et gennemsnitligt behandlingsforløb på 12 måneder. Omkostningerne er baseret på offentlige listepriser. Der er forhandlet en fortrolig rabat. Hvis analysen baseres på AIP, vil de årlige budgetkonsekvenser være cirka 13,4 mio. kr. for acalabrutinib og cirka 17,8 mio. kr. for ibrutinib, hvilket betyder, at acalabrutinib er cirka 4,4 mio. kr. billigere per år sammenlignet med ibrutinib.

Læs Medicinrådets vurdering her.



Derfor anbefaler Medicinrådet ikke:

Acalabrutinib i tillæg til rituximab og bendamustin (R-benda) til patienter med MCL, som ikke er egnede til autolog stamcelletransplantation.

Acalabrutinib plus R-benda har i fase III-studiet ECHO vist sig at forlænge PFS sammenlignet med R-benda alene, men det er for nuværende ikke påvist, at tillæg af acalabrutinib forlænger OS. Det sidstnævnte lægger Medicinrådet meget vægt på i afslaget. Da acalabrutinib er en tillægsbehandling til den nuværende standard, er behandlingen associeret med flere bivirkninger, hvoraf nogle kan være alvorlige.

Medicinrådets udregning viser, at det vil koste sundhedsvæsenet 1.550.000 kr. mere per patient at lægge acalabrutinib oveni R-benda. Udregningen baserer sig på de offentlige listepriser. Medicinrådet vurderer, at omkostningerne ikke er rimelige i forhold til behandlingens effekt. Der er forhandlet en fortrolig rabat. Rådet har i den sundhedsøkonomiske analyse udregnet sundhedsgevinsten ved at lægge acalabrutinib til R-benda, men estimaterne for QALY og levetidsgevinst er meget usikre. 

Læs Medicinrådets vurdering her.

Tecartus (brexucabtagene autoleucel, brexu-cel) til patienter med relaps eller refraktært MCL, som har fået minimum to tidligere linjer systemisk behandling, inklusiv en BTK-hæmmer. 

Brexu-cel har i fase II-studiet ZUMA-2 (kohorte 1 og 2) vist sig at forlænge patienternes liv sammenlignet med den nuværende standardbehandling (kemoimmunterapi). Brexu-cel er dog en markant dyrere behandling, og Medicinrådet vurderer, at meromkostningerne ikke er acceptable i forhold til sundhedsgevinsten. Rådet fremhæver, at det især skyldes, at der er en betydelig usikkerhed om størrelsen af effekten, og at der ikke er dokumenteret et kurativt potentiale. Det fremhæves desuden, at brexu-cel er associeret med alvorlige og i visse tilfælde livstruende immunologiske - og neurologiske bivirkninger. Der findes ikke dokumentation for, at livskvaliteten forbedres med brexu-cel.

Brexu-cel har en listepris på cirka 2,4 mio. kr. Sammenlignet med eksisterende behandlinger medfører brexu-cel meromkostninger på 2,3 mio. kr. per patient. Der er forhandlet en fortrolig rabat. Medicinrådet estimerer, at brexu-cel kan give en sundhedsgevinst på 2,2 QALY og 2,6 leveår. Sammenligningen baseres på forskellige studier af forskellige patientgrupper. 

Læs Medicinrådets vurdering her.