Daratumumab har ændret behandlingen af myelomatose markant, siden lægemidlet blev godkendt for godt ti år siden. Myelomatose er en kræftsygdom i knoglemarven, hvor bestemte hvide blodlegemer – plasmaceller – vokser ukontrolleret.
Behandlingen kan holde sygdommen nede i lang tid, men myelomatose kan som regel ikke helbredes. Hos langt de fleste patienter begynder kræften derfor på et tidspunkt at vokse igen, selv om de fortsat får daratumumab. Når det sker, siger man, at sygdommen er blevet resistent eller refraktær over for behandlingen. Det betyder, at medicinen ikke længere virker tilstrækkeligt.
Hvorfor det sker, er stadig ikke fuldt forstået. Men forskere har gennem flere år haft mistanke om, at en særlig type celler i immunforsvaret – de såkaldte NK-celler – spiller en vigtig rolle.
NK står for "natural killer". Cellerne er en del af kroppens naturlige forsvar og kan blandt andet genkende og dræbe kræftceller. Daratumumab udnytter netop NK-cellerne som en del af sit angreb på kræften.
”Vores analyser viser, at NK-cellerne hos patienter, der er progredieret på et daratumumab-holdigt regime, tilsyneladende er mindre funktionelle. Deres NK-celler har en profil, der er forskudt i retning af hæmning frem for aktivering. Det tyder på, at det er daratumumab, der forårsager de her forandringer,” siger Katrine Fladeland Iversen.
Hun er læge ved Medicinsk Afdeling – hæmatologi på Vejle Sygehus og en af forskerne bag studiet.
Immuncellerne bliver selv ramt af behandlingen
Daratumumab virker ved at binde sig til proteinet CD38, som findes i store mængder på overfladen af de syge plasmaceller. Når lægemidlet har sat sig på kræftcellen, kan immunforsvaret lettere genkende og ødelægge den.
NK-cellerne er blandt de celler, der hjælper med dette arbejde.
Men der er en bagside: NK-cellerne har selv CD38 på overfladen. Derfor kan daratumumab også ramme dem. Det kan være med til at forklare, hvorfor antallet af NK-celler falder under behandlingen.
Forskerne fandt samtidig tegn på, at de NK-celler, som var tilbage hos patienterne, havde ændret karakter. På cellernes overflade sidder forskellige molekyler, der lidt forenklet kan fungere som speeder og bremse for cellernes aktivitet.
Hos patienter, hvor daratumumab ikke længere virkede, fandt forskerne mindre af det aktiverende molekyle DNAM-1 og mere af det hæmmende molekyle TIGIT. Det tyder på, at NK-cellerne i højere grad bliver bremset og dermed dårligere til at angribe kræftcellerne.
”Vores studie er ét af de første studier, der har undersøgt, hvordan NK-cellerne ser ud hos patienter, der er refraktære over for daratumumab. Mere præcist så vi på NK-cellernes overfladereceptorer, og vi kunne se, at de tilbageværende celler generelt udtrykte mindre af den stimulerende DNAM-1-receptor og mere af den hæmmende TIGIT-receptor. De havde en udtrætningsassocieret profil,” siger Katrine Fladeland Iversen.
Forskerne kan endnu ikke afgøre, om ændringerne i NK-cellerne er selve årsagen til, at behandlingen mister sin virkning, eller om ændringerne opstår som følge af, at kræften allerede er blevet modstandsdygtig over for behandlingen.
Kan man fjerne bremsen på immunforsvaret?
Hvis fremtidige studier viser, at TIGIT faktisk er med til at gøre NK-cellerne mindre effektive, kan det åbne for en ny behandlingsstrategi.
En mulighed kunne være at kombinere daratumumab med et lægemiddel, der hæmmer TIGIT. Ideen er at fjerne noget af den bremse, der dæmper NK-cellernes aktivitet, så de igen bliver bedre til at angribe kræftcellerne.
Der forskes allerede i TIGIT-hæmmere mod flere former for kræft, men ingen TIGIT-hæmmer er i dag godkendt til behandling af myelomatose.
Katrine Fladeland Iversen peger også på en anden mulighed: Måske kan man allerede før behandlingen se, hvilke patienter der sandsynligvis vil få mindre gavn af daratumumab.
”Det kunne være interessant at undersøge, om der er en sammenhæng mellem et højt udtryk af TIGIT på NK-cellerne og et dårligt respons på daratumumab hos patienter, der ikke tidligere har fået behandling. Måske er det muligt at identificere en subgruppe af patienter, som på forhånd kan udelukkes fra behandling med daratumumab, og som vi i stedet skal anlægge andre strategier for,” siger Katrine Fladeland Iversen.
Hun understreger, at der på nuværende tidspunkt kun er tale om en mulighed, som skal undersøges nærmere.
Måske kan medicinen virke igen efter en pause
Studiet rejser også et andet spørgsmål, som kan få stor betydning for patienterne: Er modstandsdygtigheden over for daratumumab permanent?
I dag får patienterne typisk daratumumab løbende, så længe behandlingen virker. Når kræften begynder at vokse igen, skifter man til en anden behandling, og daratumumab bliver normalt ikke taget i brug igen.
Men forskerne ved faktisk ikke, om de forandringer, som behandlingen ser ud til at skabe i NK-cellerne, kan forsvinde igen, hvis patienten holder pause fra medicinen.
Hvis NK-cellerne efter en pause vender tilbage til en mere normal tilstand, kan det tænkes, at patienten igen bliver følsom over for daratumumab.
”I dag giver vi daratumumab kontinuerligt hver måned, indtil det stopper med at virke – og så giver vi aldrig stoffet igen. Men vi ved faktisk ikke, om de forandringer, der fører til resistensudvikling, reverteres over tid, når det selektive tryk fra daratumumab fjernes – så patienterne potentielt kan blive følsomme over for stoffet igen,” siger Thomas Lund.
Han er lektor og ledende overlæge på Medicinsk Afdeling – hæmatologi på Vejle Sygehus og medforfatter til studiet.
Hvis den tanke viser sig at holde, kan det ændre måden, man bruger behandlingen på. I stedet for at opgive daratumumab permanent, når det mister effekt, kan man måske holde en pause og senere forsøge igen.
”Studiet har givet os ny viden om resistensudvikling, som meget vel kan blive ét af de første håndtag, vi kan begynde at skrue på for at bevæge os væk fra en ’one-size-fits-all’-tilgang,” siger Thomas Lund.
”Daratumumab er et fantastisk stof, som er veltålt og let at administrere, og derfor er det altid trist, når en patient ophører med at have effekt, og vi er nødt til at overgå til ny behandling, der typisk er mere besværlig og bivirkningstung. Tænk, hvis vi kunne nøjes med at pausere daratumumab og så reeksponere patienterne, når resistensen aftog. Det er et virkelig interessant perspektiv.”
Studiet er lille
Det danske studie omfattede i alt 34 patienter med myelomatose. Forskerne sammenlignede blodprøver fra 13 patienter, som netop havde fået konstateret sygdommen, med prøver fra 21 patienter, hvor sygdommen var begyndt at vokse igen under behandling med daratumumab.
Patienterne, hvor behandlingen ikke længere virkede, havde markant færre NK-celler i blodet. NK-cellerne udgjorde omkring fem procent af en bestemt gruppe hvide blodlegemer hos disse patienter mod omkring 21 procent hos de nydiagnosticerede patienter.
Forskerne fandt også flere andre forskelle mellem NK-cellerne i de to grupper. Blandt andet havde patienter, hvor behandlingen havde mistet effekten, færre af de NK-celler, som spiller en særlig vigtig rolle, når daratumumab får immunforsvaret til at angribe kræftcellerne.
Samtidig havde deres NK-celler oftere det hæmmende molekyle TIGIT og sjældnere det aktiverende molekyle DNAM-1.
”Vi ser nogle tydelige forskelle i patienternes NK-celleprofil afhængig af, om de har været i behandling med daratumumab eller ej. Fundene er hypotesegenererende. Vi mangler fortsat svar på, om de dysfunktionelle NK-celler er årsag til, at daratumumab mister sin effekt – eller om de snarere er tegn på, at resistensen allerede er opstået,” siger Katrine Fladeland Iversen.
Forskerne efterlyser derfor større studier, hvor man enten sammenligner patienter, som har henholdsvis god og dårlig effekt af daratumumab, eller følger de samme patienter gennem hele behandlingsforløbet.
På den måde kan forskerne undersøge, om ændringerne i NK-cellerne kommer før behandlingssvigtet og bidrager til det, om de blot kan bruges som et tegn på, at medicinen er ved at miste sin virkning, eller om de først opstår bagefter.
Artiklen er en omskrevet version af artiklen Dansk studie føjer nye brikker til forståelsen af resistens mod daratumumab på Hæmatologisk Tidsskrift
