Bestemte gen-mutationer forudsiger leukæmipatienters tilbagefaldsrisiko

Personer med kronisk myeloid leukæmi (CML) og med bestemte genmutationer, kaldet CHIP-mutationer, har bedre chancer for at undgå tilbagefald af sygdommen, når de stopper med at tage medicin

Det viser et nyt australsk kohortestudie, som har sekventeret og undersøgt den genetiske profil hos 153 CML-patienter. Studiet giver vægt til det skifte i forskningen på CML-området, som har fundet sted de seneste ti år. Hvor fokus tidligere har været på at forbedre de hårde endepunkter, går interessen nu på at identificere markører, der kan prædiktere, hvilke patienter, der har de bedste forudsætninger for komme succesfuldt ud af behandlingen igen.

”Vi har en række meget potente TKI-behandlinger til CML, og paletten bliver stadig bredere. Det betyder kort sagt, at patienterne ikke længere dør af sygdommen. Så dér, hvor man nu bruger meget krudt, det er på at blive klogere på hvilke patienter, der kan komme succesfuldt ud af og forblive fri af behandlingen. Og det bidrager det her australske studie med ny viden om. Det er rigtig interessant,” siger Christen Lykkegaard Andersen, professor og overlæge ved Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet.

Christen Lykkegaard Andersen holdt oplæg om den nyeste forskning inden ved et post-ASH-arrangement afholdt af Hæmatologisk Tidsskrift 23. januar. Her fremhævede han blandt andet resultaterne fra det australske studie.

Prognostisk betydning

Alle patienter i studiet opfyldte kravene til behandlingsfri remission (TFR), hvilket betyder, at de havde opnået de nødvendige milepæle i deres behandling og derfor var i stand til at stoppe behandlingen. På dette tidspunkt udførte forskerne en type genetisk profilering kaldet NGS (Next Generation Sequencing) for at identificere eventuelle somatiske mutationer i de myeloide celler, som ikke var relateret til BCR::ABL1-genet.

Et år efter patienterne stoppede behandlingen, havde 57,8 procent af dem stadig ikke behov for behandling, mens resten af patienterne var begyndt at tage medicin igen. Efter syv år var andelen af patienter uden behandling faldet til 50,0 procent. Ifølge Christen Lykkegaard Andersen, en forsker på området, ligner disse resultater dem, vi ser hos danske patienter.

Resultatet af genetisk profilering viste, at 26 ud af 153 patienter i studiet havde såkaldte CHIP-mutationer. Disse mutationer blev fundet i ni forskellige gener og omfattede i alt 34 forskellige variationer. Disse mutationer kan også forekomme i almindelige tilfælde af ældningsrelaterede blodforandringer hos den generelle befolkning. Forskerne undersøgte derefter, hvordan tilstedeværelsen af CHIP-mutationer påvirkede patienternes evne til at forblive uden behandling. De opdagede, at patienter med CHIP-mutationer på tidspunktet for behandlingsfri remission havde en markant større chance for at forblive uden behov for behandling. For eksempel var 88,5 procent af patienterne i gruppen med CHIP-mutationer stadig i behandlingsfri remission et år efter behandlingsstop, og 63,8 procent efter syv år. Til sammenligning lå andelen på henholdsvis 51,8 procent og 46,9 procent efter et og syv år i gruppen uden CHIP-mutationer. Forskernes resultater blev senere bekræftet i en mere avanceret analyse.

”Det er et overraskende fund, som betyder, at vi nu fremadrettet formentlig vil begynde at se meget mere på non-BCR::ABL1-mutationer. Resultaterne fra studiet peger jo helt tydeligt på, at den type mutationer har prognostisk betydning for stop af behandling ved CML. Og hvis vi kan blive bedre til at forudse, hvilke CML-patienter vi sikkert kan stoppe på behandlingen, så vil vi spare patienterne for bivirkninger, og vi vil mindske udgifterne til behandling,” siger Christen Lykkegaard Andersen.

Han fortæller, at man allerede i dag på Rigshospitalet i visse tilfælde sekventerer patienter med CML med det formål at undersøge for non-BCR::ABL1-mutationer. Det er imidlertid ikke en undersøgelse, der foretages systematisk – og slet ikke i hele landet. Og det ligger ikke lige rundt om hjørnet, at undersøgelsen vil blive en rutinemæssig del af CML-udredningen og monitoreringen, vurderer Christen Lykkegaard Andersen.

Holder kræften i skak

Det er endnu ikke klart, hvorfor CML-patienter, der har CHIP-relaterede mutationer på tidspunktet for TFR, klarer sig bedre end patienter, der ikke har. Men én af de teorier, som er i spil, går på, at det er en fordel for patienterne at have en klon af myeloide celler (en gruppe af celler med lignende genetisk materiale), som ikke har den specifikke genmutation BCR::ABL1. Klonen af sunde celler kan være bedre til at bekæmpe de leukæmiske celler og være mere effektive til at holde den leukæmiske klon under kontrol, hvilket giver patienterne en bedre chance for at forblive uden behov for behandling.

”Teorien går på, at klonen af CHIP-muterede celler har en mere aggressiv karakter end de residuale celler i CML-klonen. Og af den grund vil CHIP-klonen være med til at holde CML-klonen i skak og bidrage til, at den ikke udvikler sig yderligere. Der etableres en form for homøostase i immunsystemet. Det er imidlertid ikke dokumenteret, at det hænger sådan sammen,” siger Christen Lykkegaard Andersen.