“De rapporterede effekter er ekstremt store, hvilket i observationsstudier ofte skyldes ufuldstændig justering for forskelle mellem patientgrupper – ikke nødvendigvis en reel behandlingseffekt,” siger Signe Borgquist.
Nye studier kobler diabetes- og slankemedicin til bedre brystkræftforløb
GLP-1-lægemidler som eksempelvis semaglutid (Ozempic og Wegovy) har på få år ændret behandlingen af type 2-diabetes og svær overvægt. Nu dukker samme lægemiddelgruppe op i kræftforskningen. Flere nye studier peger på, at GLP-1-midler kan være forbundet med bedre overlevelse, lavere risiko for tilbagefald og færre metastaser hos patienter med kræft. Brystkræft går igen i flere af analyserne, men data er fortsat observationelle.
Den 11. maj i år publicerede JAMA Network Open et stort fagfællebedømt registerstudie, førsteforfattet af Kristina L. Tatum fra Virginia Commonwealth University, hvor GLP-1-lægemidler var forbundet med lavere dødelighed og lavere risiko for tilbagefald eller metastatisk sygdom hos kvinder med brystkræft og enten svær overvægt eller type 2-diabetes. Den 20. maj i år offentliggjorde ASCO en analyse, ledet af Mark David Orland fra Taussig Cancer Institute ved Cleveland Clinic, som peger på lavere risiko for progression til stadie IV ved brystkræft hos patienter, der fik GLP-1-lægemidler sammenlignet med patienter, der fik gliptiner. Og den 24. april i år blev et preprint om semaglutid og brystkræft lagt ud på medRxiv af Karthik Murugadoss og kolleger fra nference, et amerikansk sundhedsdata- og AI-selskab. Her var semaglutid forbundet med lavere dødelighed og færre metastaser, men studiet er endnu ikke fagfællebedømt.
Flere af studierne bygger på data fra TriNetX, som er en stor forskningsdatabase med anonymiserede elektroniske patientjournaler fra mange sundhedsorganisationer. Databasen gør det muligt at sammenligne store patientgrupper på tværs af hospitaler og klinikker, men oplysningerne er indsamlet som led i almindelig behandling og registrering. De er altså ikke indsamlet som led i et randomiseret klinisk forsøg.
For Signe Borgquist, klinisk lærestolsprofessor og ledende overlæge på Kræftafdelingen på Aarhus Universitetshospital/Aarhus Universitet, rammer de nye studier ind i et felt, hvor vægt, metabolisk sundhed og kræft hænger tæt sammen.
“Det er vigtigt at forstå GLP-1-studierne i et bredere perspektiv end blot vægt,” siger hun.
Hun peger på, at overvægt i sundhedssammenhæng handler om mere end tallet på vægten eller BMI. Det handler også om forandringer i kroppens stofskifte og om en lav grad af inflammation, som kan være med til at fremme kræft og påvirke sygdomsforløbet.
Spørgsmålet er også rejst i en klumme af Arne Astrup i Sundhedspolitisk Tidsskrift, hvor han beskriver GLP-1-analoger som et muligt nyt spor i kræftforebyggelse og kræftbehandling.
Overvægt øger risikoen for flere kræftformer
Signe Borgquist har gennem det nationale forskningsnetværk ObeCaRe i mange år arbejdet med sammenhængen mellem overvægt og kræft. Hun fremhæver, at overvægt øger risikoen for mindst 17 kræftformer, og at overvægt ved diagnosetidspunktet ofte er forbundet med en dårligere prognose, blandt andet ved brystkræft. Samtidig kan en del kræftbehandling føre til vægtøgning.
“Det, vi stadig mangler klar viden om, er, hvordan vægtændringer påvirker prognosen,” siger hun.
Hun nævner som centrale ubesvarede spørgsmål, om vægtøgning under kræftbehandling forværrer patienternes udsigter, og om vægttab hos kræftpatienter med overvægt kan forbedre prognosen.
De nye studier rejser også spørgsmålet om, hvilke biologiske mekanismer der i givet fald kan forklare sammenhængen mellem GLP-1-lægemidler og bedre kræftforløb. Her er forskningen stadig på et tidligt stadie.
“De molekylære mekanismer bag GLP-1-lægemidlers eventuelle effekt på kræft er stadig meget lidt udforsket, selv om der i øjeblikket igangsættes mange lovende studier,” siger Signe Borgquist.
Signe Borgquist lægger vægt på vægttabet og de ændringer i kroppen, der følger med:
“Derfor er vores nuværende forståelse primært, at eventuelle positive effekter hænger sammen med vægttab og deraf følgende forbedringer i den metaboliske sundhed – som for eksempel bedre blodsukkerregulering og mindre inflammation,” siger hun.
Kan noget af signalet i studierne skyldes, at GLP-1-lægemidler også kan reducere hjerte-kar-risiko, infektioner, indlæggelser eller andre komplikationer, som påvirker den samlede overlevelse hos kræftpatienter?
“Ja, det er bestemt muligt. Hvis man ser på samlet overlevelse, vil effekter på hjerte-kar-sygdom, infektioner og andre komplikationer naturligt spille ind.”
Samtidig understreger hun, at der stadig mangler vigtig viden om brugen af GLP-1-lægemidler hos kræftpatienter, særligt når de gives samtidig med kræftbehandling. Kræftpatienter har ifølge Signe Borgquist ikke været inkluderet i de studier, der ligger til grund for godkendelsen af GLP-1-lægemidler.
“Derfor er evidensen på dette område fortsat begrænset,” siger hun.
Nyeste studie: Lavere risiko for stadie IV ved brystkræft
Det nyeste studie i materialet er ASCO-analysen, der blev offentliggjort 20. maj i år og skal præsenteres på ASCO Annual Meeting i Chicago fra 29. maj til 2. juni. Analysen omfatter 12.112 patienter med én af syv kræftformer i stadie I, II eller III. Halvdelen var startet på GLP-1-behandling efter kræftdiagnosen, mens den anden halvdel havde startet behandling med gliptiner, også kaldet DPP-4-hæmmere, som bruges ved type 2-diabetes.
Studiet omfattede brystkræft, prostatakræft, ikke-småcellet lungekræft, tarmkræft, leverkræft, nyrekræft og kræft i bugspytkirtlen. Ved fire kræftformer var GLP-1-behandling forbundet med lavere risiko for progression til stadie IV: lungekræft, brystkræft, kolorektal cancer og leverkræft. Samlet var patienter i GLP-1-gruppen 38 til 50 procent mindre tilbøjelige til at udvikle stadie IV-sygdom end patienter i gliptingruppen. For brystkræft udviklede 10 procent af patienterne i GLP-1-gruppen metastatisk sygdom mod 20 procent i gliptingruppen.
Forskerne undersøgte også, hvor meget GLP-1-receptoren fyldte i tumorvæv. En receptor er en slags modtager på eller i cellen, som kan reagere på bestemte signaler i kroppen. Patienter med højt niveau af GLP-1-receptoren i tumorvævet havde samlet 33 procent lavere dødsrisiko end patienter med lavt niveau. Ved brystkræft var højt niveau forbundet med 45 procent lavere dødsrisiko.
ASCO skriver, at sammenhængen “antyder, at GLP-1’s virkninger kan være beskyttende i disse kræftformer”.
Det største fagfællebedømte brystkræftstudie
Det mest detaljerede fagfællebedømte brystkræftstudie er publiceret i JAMA Network Open den 11. maj i år. Studiet bygger på TriNetX-data fra 68 amerikanske sundhedsorganisationer og tog udgangspunkt i 841.831 kvinder med brystkræft diagnosticeret mellem 2006 og 2023.
Efter frasortering og statistisk matching sammenlignede forskerne GLP-1-brugere med tre grupper: kvinder med brystkræft og svær overvægt uden type 2-diabetes, kvinder med brystkræft og type 2-diabetes, som fik insulin eller metformin, og kvinder med brystkræft og type 2-diabetes, som fik SGLT2-hæmmere.
Resultaterne var i flere analyser store. Hos kvinder med brystkræft og svær overvægt var GLP-1-brug forbundet med 58 procent lavere dødsrisiko i den justerede analyse. Samme gruppe havde også 44 procent lavere risiko for tilbagefald eller metastatisk sygdom.
Blandt kvinder med brystkræft og type 2-diabetes var GLP-1-brug forbundet med 88 procent lavere dødsrisiko, når forskerne sammenlignede med patienter, der fik insulin eller metformin. Risikoen for tilbagefald eller metastatisk sygdom var 56 procent lavere.
Sammenligningen med SGLT2-hæmmere, en anden type diabetesmedicin, gav et mindre klart billede. Her var der ingen statistisk sikker forskel i dødelighed i den ujusterede analyse, mens den justerede analyse viste 23 procent lavere dødsrisiko blandt GLP-1-brugere.
Tallene får Signe Borgquist til at mane til forsigtighed:
“De rapporterede effekter er ekstremt store, hvilket i observationsstudier ofte skyldes ufuldstændig justering for forskelle mellem patientgrupper – ikke nødvendigvis en reel behandlingseffekt,” siger hun.
Hun peger også på, at studiet sandsynligvis har en alvorlig tidsbias, også kaldet immortal time bias. Det betyder, at den måde, patienterne inddeles og følges på, kan få behandlingen til at se mere beskyttende ud, end den reelt er. Samtidig mangler studiet centrale oplysninger om patienternes kræftbehandling, sygdommens alvor og vægtændringer, og målingen af tilbagefald er usikker.
Forskerne bag studiet fremhæver selv flere forbehold. De skriver blandt andet, at studiet ikke kan bevise årsag og virkning, at diagnoser bygger på koder i elektroniske patientjournaler, og at GLP-1-lægemidler er samlet i én gruppe.
Preprint om semaglutid: Lavere dødelighed og færre metastaser
Et andet studie om brystkræft blev offentliggjort den 24. april på medRxiv, en hjemmeside hvor forskere kan lægge videnskabelige studier ud, før de er vurderet af andre forskere. Førsteforfatteren er Karthik Murugadoss fra nference, et amerikansk sundhedsdata- og AI-selskab.
Forskerne sammenlignede 2.433 patienter med tidligere brystkræft, som efterfølgende startede semaglutid, med 2.433 patienter, der startede anden blodsukkersænkende behandling. Over 24 måneder døde 54 patienter i semaglutidgruppen, svarende til 2,2 procent, mod 395 patienter i sammenligningsgruppen, svarende til 16,2 procent.
Der var også færre registrerede metastaser i semaglutidgruppen. I semaglutidgruppen fik 7,0 procent registreret metastaser mod 15,0 procent i sammenligningsgruppen. Knoglemetastaser blev registreret hos 1,0 procent mod 5,2 procent.
Forskerne fandt også en sammenhæng mellem dosis og dødelighed. Blandt de patienter, der kunne følges efter ét år, var højere dosis semaglutid forbundet med lavere dødelighed. Til gengæld kunne forskerne ikke se, at størrelsen på vægttabet i sig selv adskilte overlevelseskurverne statistisk. Det peger ifølge forskerne på, at sammenhængen mellem semaglutid og brystkræftforløb måske ikke kun kan forklares med vægttab.
Forskerne tager dog selv et vigtigt forbehold: Det er usikkert, om patienternes kræftstadie var godt nok indregnet i den statistiske sammenligning. Hvis der fra begyndelsen var forskel på, hvor fremskreden sygdommen var i de to grupper, kan det have påvirket resultaterne.
Bredere kræftdata peger i samme retning
Et bredere kræftstudie blev publiceret i The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism den 2. januar i år. Studiet omfattede patienter med type 2-diabetes og aktiv kræft, som startede medicinsk kræftbehandling. Efter statistisk matching indgik 3.551 patienter i GLP-1-gruppen og 3.551 patienter i metformingruppen. Brystkræft indgik som undergruppe og udgjorde knap hver femte patient i begge grupper. Forskerne fandt lavere dødelighed blandt patienter, der fik GLP-1-lægemidler, sammenlignet med patienter, der fik metformin. Forskellen var dog mindre end i flere af de andre studier.
Forskerne konkluderer: “Patienter med diabetes og kræft, som fik GLP-1-receptoragonister, havde bedre overlevelse og lavere indlæggelsesrate sammenlignet med patienter, der fik metformin.”
Studiet understøtter dermed det bredere signal hos patienter med kræft og type 2-diabetes, men er ikke et selvstændigt brystkræftstudie.
Både Tatum og kolleger og Murugadoss og kolleger peger på behovet for egentlige behandlingsforsøg, hvor GLP-1-lægemidler undersøges mere systematisk hos kræftpatienter.
Signe Borgquist ser det som positivt, at det onkologiske fagfællesskab, herunder ASCO, i stigende grad har fokus på overvægt.
“Det vil accelerere forskningen markant og styrke vores muligheder for at rådgive og støtte patienterne bedre,” siger hun.
Hun understreger samtidig, at der er brug for prospektive, metodisk stærke og gerne internationale studier, før resultaterne kan danne grundlag for kliniske retningslinjer.
Artiklen er en lettere omskrevet version af artiklen Nye studier kobler GLP-1-lægemidler til bedre brystkræftforløb – forsker efterlyser stærkere evidens på Onkologisk Tidsskrift
Artikler om GLP-1-lægemidler og kræft:
Forskning peger på, at GLP-1-medicin som semaglutid og liraglutid måske kan få en ny rolle i kræft
GLP-1-lægemidler som eksempelvis semaglutid (Ozempic og Wegovy) har på få år ændret behandlingen a
Nye studier kobler GLP-1-lægemidler til lavere dødelighed og lavere risiko for, at kræften spreder
Diabetes, vægttab, Alzheimers, kronisk nyresygdom, lunge-, lever- og hjertesygdom, søvnapnø, polyc
